Специфические побочные эффекты у сук

Кспецифическим побочным явлениям можно отнести развитие кистозной гиперплазии эндометрия и пиометры. Риск развития осложнений связан с особенностями назначенного препарата, дозировкой и длительностью лечения. Согласно существующему предположению эстрогены усиливают действие прогестагенов, поэтому некоторые прогестагенные препараты (медроксипрогестерона ацетат) не применяют на стадии проэструса (в период повышения концентрации эстрогенов) и для подавления эструса. Другие пролонгированные препараты (пролигестон и делмадинона ацетат) относительно безопасны при назначении на любой стадии цикла, кроме того, делмадинона ацетат является единственным препаратом, рекомендованным для кобелей. При пероральном применении мегестрола ацетата и медроксипрогестерона ацетата риск развития побочных явлений незначителен.

Назначать препараты во время первого эструса, а также сукам препубертатного возраста не рекомендуется.

Прогестагены могут вызывать образование доброкачественных узлов в молочной железе и, вероятно, индуцировать развитие неоплазии молочных желез; относительно безопасным в этом отношении является пролигестон.

Назначение прогестагенов в период беременности может отдалять или предотвращать роды, а также вызывать маскулинизацию или крипторхизм у плодов.

Специфические побочные эффекты у кобелей

Повышенные дозы прогестагенов вызывают изменения качества спермы, большинство из которых связаны с прямым воздействием на эпидидимис, и могут приводить к бесплодию. Однако краткосрочная терапия с назначением пониженных доз не оказывает существенного влияния на качество спермы и фертильность.

Клиническое применение прогестагенов

Суки

Контроль эструса: назначение прогестагенов в период анэструса предотвращает повышение уровня концентрации гонадотропинов и тем самым возобновление циклической активности. Прием прогестагенных препаратов на стадии активного роста фолликулов (проэструс или начало эструса) подавляет овуляцию; происходит относительно быстрый возврат к анэструсу. Прогестагены опосредованно влияют на ингибирование роста концентрации гонадотропинов у сук, тогда как у других видов они воздействуют прямо на яичники.

Прогестагены (при использовании препаратов как для ежедневного приема, так и пролонгированного действия) способны имитировать лютеиновую фазу, за которой следует фаза анэструса, поэтому их назначение вызывает продолжительное подавление циклической активности, не заканчивающееся с отменой терапии.

Для подавления эструса у сук прогестагены назначают в соответствии с одной из четырех существующих методик, предусматривающих назначение широкого спектра препаратов. Сведения о специфических свойствах и рекомендуемых дозировках приведены ниже.

Подкожное введение пролонгированных препаратов в период анэструса: пролонгированные прогестагены (медроксипрогестерона ацетат, делмадинона ацетат, пролигестон) назначают подкожно на стадии анэструса для предотвращения последующего эструса. Регулярное назначение препаратов (каждые 4–6 месяцев) обеспечивает долговременное предотвращение эструса. Медроксипрогестерона ацетат и пролигестон разрешены к применению с указанной целью, делмадинона ацетат не лицензирован и требует более частого введения в связи с непродолжительностью действия.

Предотвращать эструс при помощи прогестагенов более чем 2 года не рекомендуется в связи с повышением вероятности развития кистознои гиперплазии эндометрия и пиометры. Однако необходимо учитывать, что регулярное использование прогестагенов снижает риск развития побочных эффектов, особенно при применении препаратов последних поколений. По имеющимся данным, вероятность развития пиометры и опухолей молочных желез значительно ниже по сравнению с самками, не подвергавшимися подобной терапии. Отмена препарата приводит к восстановлению нормального цикла, хотя в некоторых случаях наблюдается развитие гиперплазии эндометрия и, следовательно, снижение фертильности. Интервал до возобновления эструса может быть различным.

Пероральное введение прогестагенов на стадии анэструса: низкие дозы прогестагенов для перорального введения (таких, как мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, Altrenogest, норэтистерона ацетат) применяют для предотвращения эструса на период дачи препаратов. Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат лицензированы для данной цели. Препараты предпочтительнее назначать в конце анэструса перед ожидаемым эструсом. Однако если в начале курса самка вступает в стадию проэструса, дозировку повышают. Как правило, по окончании курса наступает стадия анэструса, таким образом, отмена препарата не вызывает немедленного возобновления течки.

Пероральное введение прогестагенов на стадии проэструса: высокие дозы прогестагенов для перорального введения (мегестрола ацетата, медроксипрогестерона ацетата, Altrenogest, норэтистерона ацетата) назначают на стадии проэструса для подавления симптомов течки. Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат лицензированы для применения с указанной целью. Обычно признаки проэструса/эструса исчезают в течение 5 дней. Назначение препаратов в конце проэструса может не обеспечить предотвращение овуляции, хотя оплодотворение, как правило, не происходит. Лечение, начатое слишком рано, может приводить к возобновлению эструса вскоре после отмены препарата. Снижение дозировки и назначение курса при первых проявлениях симптомов проэструса (продолжительность курса до 16 дней) обеспечивает желаемый эффект. Такая схема часто вызывает анэструс различной продолжительности. Как правило, эструс возобновляется через 4–6 месяцев после отмены препарата.

Подкожное введение пролонгированных прогестагенов на стадии проэструса: назначение пролонгированных препаратов последнего поколения (пролигестон) в начале проэструса обеспечивает подавление симптомов ближайшего эструса. Устаревшие препараты (медроксипрогестерона ацетат) не рекомендуются из-за повышенного риска возникновения заболеваний матки, особенно пиометры. Проявления проэструса/эструса исчезают в течение 5 дней. После окончания действия препарата наступает различный по продолжительности анэструс, и эструс возобновляется в среднем через 6 месяцев (от 3 до 9).

К другим препаратам, применяемым для контроля эструса, относятся андрогены пролонгированного действия, назначаемые на стадии анэструса.

Лечение ложной беременности: использование прогестагенов для самок с симптомами ложной беременности основано на подавлении секреции пролактина, приводящем к исчезновению характерных проявлений заболевания. Концентрация пролактина снижается во время лечения, но может повышаться вновь при резкой отмене препарата. В такой ситуации возможно возобновление симптомов.

Прогестагены назначают перорально (мегестрола ацетат 2 мг/кг/день) или в составе пролонгированных форм для подкожных инъекций (пролигестон 20 мг/кг, делмадинона ацетат 1,0 мг/кг), хотя некоторые из названных препаратов не лицензированы для применения с указанной целью. Препараты прогестагенов первого поколения (медроксипрогестерона ацетат) не рекомендуются в связи с выраженным негативным воздействием на матку (пиометра).

В целом терапия пролонгированными прогестагенами достаточно эффективна, поскольку обеспечивает постепенное снижение концентрации циркулирующих прогестагенов, тогда как при пероральном назначении отмена препарата часто вызывает возобновление симптомов. Для предотвращения подобного явления дозировку снижают постепенно в течение 7–10 дней.

Перед назначением прогестагенов (особенно пролонгированного действия) необходимо убедиться в отсутствии беременности, поскольку в такой ситуации прогестагены способны задерживать наступление родов.

После отмены прогестагенов возобновление эструса, как правило, задерживается.

Другие схемы лечения ложной беременности предусматривают назначение андрогенов или эстрогенов или комбинаций этих гормонов, или основаны на применении антагонистов пролактина (каберголин).

Лечение опухолей молочной железы: эстрогеновые и прогестероновые рецепторы обнаружены в опухолях молочной железы у сук. До последнего времени некоторые клиницисты применяли прогестагены (мегестрола ацетат) для лечения эстроген-зависимых опухолей. Такая терапия имеет эмпирический характер и может быть неэффективной, поскольку на последних стадиях заболевания количество рецепторов снижается, и опухоли существуют в автономном режиме. Использование прогестагенов должно быть обоснованным, поскольку препараты этой группы могут стимулировать развитие опухоли, способствуя продукции гормона роста. К другим препаратам, применяемым для контроля опухолей молочной железы, относятся андрогены и антиэстрогены (тамоксифен).

Лечение привычного выкидыша: сведения о распространенности данной патологии нуждаются в подтверждении: во многих случаях беременность не была установлена с помощью надежного метода и, вероятно, ее отсутствие объясняется несоблюдением сроков вязки. Бесплодие может быть связано с патологиями матки (например, с кистозной гиперплазией эндометрия). Однако совсем не очевидно, что недостаточная концентрация прогестерона может вызывать самопроизвольное прерывание беременности.

По указанным причинам назначение прогестагенов для предотвращения привычного выкидыша представляется необоснованным, если только постоянно низкий уровень прогестерона не подтвержден лабораторными исследованиями. Назначение прогестагенов в период беременности может вызывать маскулинизацию, или крипторхизм у плодов, а также задержку родов, приводящую к гибели щенков. Применение прогестагенов следует ограничить случаями подтвержденной лютеиновой недостаточности и использовать препараты для перорального введения.

Кобели

Антисоциальное поведение и другие поведенческие проблемы: агрессивность, склонность к бродяжничеству, маркировка территории, половая активность, возбудимость как у интактных, так и кастрированных самцов поддаются контролю с помощью прогестагенов.

Во всех перечисленных случаях активность прогестагенов связана с их антиандрогенным эффектом и седативным воздействием на ЦНС. При назначении препаратов короткого действия (делмадинона ацетат 1–2 мг/кг) инъекции повторяют ежемесячно, тогда как пролонгированные препараты вводят каждые 6 месяцев (медроксипрогестерона ацетат 3,0 мг/кг или пролигестон 20 мг/кг). Пероральное введение препаратов не менее эффективно, к тому же позволяет корректировать дозировку в зависимости от результата. Как правило, терапию начинают с повышенных доз, поддерживают такую дозировку в течение 2 недель, после чего постепенно снижают ее в течение нескольких месяцев.

Помимо медикаментозной терапии для модификации поведения используют дрессировку, а для интактных самцов рекомендуют кастрацию.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: увеличение предстательной железы может привести к сдавливанию органов тазовой полости и вызвать дизурию или затруднение дефекации. Проявлению симптомов часто предшествуют гемоспермия, гематурия.

Прогестагены оказывают прямое воздействие на предстательную железу и обладают антиандрогенным эффектом (см. антиандрогены), поэтому вызывают быструю регрессию предстательной железы и соответственно обеспечивают устранение клинических проявлений. Применение препаратов пролонгированного действия обычно приводит к уменьшению клинических признаков в течение 4 дней, хотя в некоторых случаях возникает необходимость в повторном назначении препарата. Племенным животным обычно назначают делмадинона ацетат (1–2 мг/кг) с учетом кратковременного действия препарата и его относительно незначительным воздействием на сперматогенез. Тем не менее применение других пролонгированных препаратов или препаратов для перорального введения не менее эффективно и отражается на фертильности лишь при назначении высоких доз или продолжительном курсе лечения. Альтернативным методом лечения для кобелей, не использующихся в племенной работе, является кастрация.

К другим препаратам, применяемым для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, относятся эстрогены и антиандрогены (флутамид и финастерид).

Опухоли предстательной железы: назначение прогестагенов может приводить к некоторому улучшению, однако, эффект, как правило, имеет кратковременный характер и отсутствует на стадии метастазирования. Кроме прогестагенов, для лечения применяют эстрогены, антиандрогены (флутамид и финастерид), а также аналоги ГнРГ (бузерелин).

Параанальная аденома: назначение пролонгированных (делмадинона ацетат 1–2 мг/кг) или пероральных форм прогестагенов может вызывать временную редукцию опухоли. В случае некротизации реакция на терапию снижена, и период ремиссии зависит от длительности лечения. Для кобелей, не задействованных в племенной работе, рекомендуется кастрация. Другие препараты, применяемые для лечения, содержат эстрогены.

Контрацепция: долговременная терапия с назначением высоких доз прогестагенов может вызвать морфологические изменения сперматозоидов и подавлять сперматогенез. Одновременное назначение андрогенов повышает эффективность терапии, позволяя снизить дозировку прогестагенов. В качестве альтернативы для животных, не используемых в племенном разведении, рекомендуется кастрация.

Эпилепсия: для контроля над приступами применяют кастрацию и/или терапию с назначением прогестагенов, эффективность которых связана с их седативным воздействием. Для данной цели лицензирован лишь делмадинона ацетат (1–2 мг/кг), хотя можно применять любой прогестаген пролонгированного либо короткого действия.

ЭСТРОГЕНЫ

Эстрогены вырабатываются фолликулами яичников у сук и клетками Лейдига у кобелей. Эндогенные эстрогены (табл. 16.5) обеспечивают развитие половых признаков у самок, включая рост матки, продукцию феромонов, набухание вульвы и слизистой оболочки влагалища, выработку секрета железами шейки матки и развитие молочных желез. Эстрогены обеспечивают нормальное функционирование маточных труб, а изменения концентрации эстрогенов регулируют выбросы гонадотропина, контролирующего овуляцию. Повышение концентрации эстрогенов в конце беременности служит сигналом для начала родов. У самцов эстрогены по механизму обратной связи контролируют функционирование клеток Лейдига.

Табл. 16.5. Эстрогенные препараты, применяемые для воздействия на репродуктивную функцию собак

* препараты, применяемые в ветеринарной медицине в Великобритании, но не лицензированные для лечения собак

** препараты, применяемые в гуманитарной медицине

Как у кобелей, так и сук высокие дозы экзогенного эстрогена по механизму отрицательной обратной связи с системой гипоталамус/гипофиз (фиг. 16.2 и 16.3) подавляют секрецию гонадотропинов, хотя низкие дозы эстрогена повышают секрецию ФСГ.

Эстрогены повышают активность остеобластов и способствуют задержке кальция и фосфора в костях, увеличивают общее содержание белка и скорость метаболизма, а также влияют на структуру кожи и степень ее васкуляризации.