Побочные эффекты при применении эстрогенов

Общие

Эстрогены вызывают дозазависимое угнетение функции красного костного мозга, тем самым способствуя развитию тяжелых и в некоторых случаях фатальных форм анемии и тромбоцитопении. Объем токсической дозы индивидуален и для некоторых животных может не выходить за рамки терапевтической дозировки. Токсический эффект в основном связан с дозировкой и при назначении низких доз в течение продолжительного времени менее вероятен. По возможности следует отдавать предпочтение препаратам для перорального введения, поскольку такая терапия позволяет снижать вероятность развития побочных эффектов.

Продолжительная эстрогеновая терапия может вызывать симметричную двустороннюю алопецию и гиперпигментацию кожи.

Специфические побочные эффекты у сук

Эстрогены не стимулируют развития гиперплазии эндометрия или пиометры сами по себе, однако способны усиливать стимулирующее воздействие прогестерона. Кроме того, эстрогены вызывают расслабление мускулатуры шейки матки и таким образом способствуют проникновению в полость матки бактерий из влагалища. Поэтому назначение эстрогенов может приводить к развитию гиперплазии эндометрия и пиометры.

Большие дозы эстрогенов могут стимулировать эструс как у интактных, так и стерилизованных самок, а при назначении в период эструса вызывают его пролонгирование.

Назначение эстрогенов в период беременности вызывает расслабление мускулатуры шейки матки и спонтанный аборт, что, вероятно, объясняется подавлением секреции ЛГ — основного лютеотрофического фактора. Назначение эстрогенов во время беременности может приводить к развитию врожденных дефектов у плодов, включая отклонения фенотипического пола.

Специфические побочные эффекты у кобелей

Благодаря антиандрогенному воздействию эстрогенов продолжительная терапия может вызывать ухудшение качества спермы иснижение фертильности. На фоне эстрогеновой терапии размер простаты вначале уменьшается, хотя впоследствии обратимая метаплазия может привести к увеличению объема железы.

В результате продолжительной терапии с применением эстрогенов может развиваться гинекомастия.

Клиническое применение эстрогенов

Суки

Нежелательная вязка: при введении сразу после вязки эстрогены воздействуют на транспорт зигот и препятствуют имплантации. Кроме того, эстрогены угнетают секрецию ЛГ и тем самым сокращают лютеиновую фазу.

В клинической практике для предотвращения наступления беременности после нежелательной вязки применяют диэтилстильбэстрол, эстрадиола ципионат и местранол. В Великобритании для указанной цели лицензирован лишь эстрадиола бензоат. Препарат назначают в низких дозах (0,01 мг/кг) на 3, 5 и иногда 7 день после вязки. Низкая дозировка обеспечивает минимизацию вероятных побочных явлений.

Другие варианты лечения основаны на назначении простагландинов, антагонистов пролактина или их комбинации, направлены на резорбцию эмбрионов, индукцию аборта и назначаются после подтверждения беременности (см. гл. 11).

Ложная беременность: применение эстрогенов основано на их способности подавлять секрецию пролактина. Практикуют парентеральное и пероральное введение диэтилстильбэстрола или эстрадиола бензоата (парентерально), хотя ни один из названных препаратов не лицензирован для применения с указанной целью. Препараты этинилэстрадиола (0,8 мг/кг/день) в сочетании с метилтестостероном (0,7 мг/кг/день) обеспечивают хороший клинический эффект, хотя рекомендуемая дозировка представляется спорной. Вслед за отменой лечения может наблюдаться возобновление симптомов, в таком случае терапию продолжают, снизив дозировку.

Другие варианты лечения основаны на назначении прогестагенов, андрогенов или антагонистов пролактина (бромокриптина и каберголина).

Ювенильный вагинит: слизистые выделения из вульвы, иногда приобретающие гнойный характер, могут наблюдаться, начиная с 8-недельного возраста. К другим проявлениям относятся настойчивое вылизывание гениталий и интерес со стороны самцов. Как правило, состояние разрешается после первой течки и часто не требует лечения, тем не менее в относительно тяжелых случаях перорально назначают препараты эстрогена сроком на 5 дней. Эстрогены не лицензированы для применения с указанной целью и не назначаются племенным животным. В качестве альтернативы применяют аппликации эстрогенсодержащих кремов (Вагифем, NovoNordisk Pharmaceuticals Ltd).

Индукция эструса: низкие дозы эстрогенов усиливают действие ФСГ, в свою очередь способствующего образованию рецепторов ЛГ в клетках зернистого слоя и тем самым повышают клеточный ответ на базальную концентрацию ЛГ. Результатом этого процесса является развитие фолликулов и продукция ими эстрогена; причем концентрация гонадотропина остается низкой, что обусловлено работой механизма отрицательной обратной связи. По мере созревания фолликулов происходит их лютеинизация, сопровождающаяся секрецией прогестерона. Изменение соотношения эстроген: прогестерон обеспечивает овуляторный пик ЛГ.

Индукция эструса при помощи диэтилстильбэстрола является распространенной клинической практикой. Хорошие результаты обеспечивает назначение 0,3 мг/кг/день в течение 10 дней (лечение прекращают на следующий день после начала кровянистых выделений).

Другие варианты лечения основаны на назначении лошадиного хорионического гонадотропина в сочетании с человеческим хорионическим гонадотропином или антагонистов пролактина (бромокриптина или каберголина).

Сохранение привлекательности для самцов после овариогистерэктомии: некоторые самки начинают привлекать кобелей спустя несколько лет после овариогистерэктомии. После исключения синдрома сохранения ткани яичников следует заподозрить вагинит. Бактериальное исследование обычно выявляет присутствие комменсальных микроорганизмов. Хороший клинический эффект достигается при назначении низких доз диэтилстильбэстрола (0,06 мг/кг/день) или других пероральных препаратов эстрогенов (этинилэстрадиола 0,06 мг/кг/день на 7 дней), а также применении местных аппликаций эстроген-содержащих кремов (Вагифем, NovoNordisk Pharmaceutical Ltd).

Алопеция после овариэктомии: у некоторых стерилизованных сук отмечается поредение шерсти и алопеция. Указанные симптомы нередко ошибочно объясняют дисбалансом гормонов яичников. Этиология эстроген-зависимой алопеции изучена недостаточно, и клинический эффект от применения экзогенных эстрогенов, вероятно, объясняется их эпителиотрофической активностью, в первую очередь проявляющейся в кератинизации и подавлении секреции кожного сала.

Недержание мочи: часто упоминается в числе осложнений овариогистерэктомии. Этиология состояния точно неизвестна, но, возможно, связана с истончением слизистой уретры, вызванной отсутствием эстрогена. Осложнение может развиваться через несколько месяцев или даже лет после операции. В некоторых случаях заболевание поддается терапии с применением эстрогенов, в других эффект имеет кратковременный характер или отсутствует.

С лечебной целью рекомендуется парентеральное введение эстрадиола бензоата ежедневно в течение 3 дней, с последующими инъекциями каждый третий день. Пероральная дача диэтилстильбэстрола (0,03 мг/кг/день) и этинилэстрадиола (0,03 мг/кг/день) также обеспечивает положительный эффект. Продолжительность курса составляет 3 недели (не более), причем результат наблюдается уже в первые дни. Рекомендуется придерживаться минимальной продолжительности курса, обеспечивающей желаемый эффект; в случае необходимости лечение возобновляют.

К других агентам, применяемым для лечения, относятся препараты, оказывающие непосредственное воздействие на мускулатуру уретры, такие, как фенилпропаноламин (сироп пропалина).

Кобели

Антисоциальное поведение и другие поведенческие проблемы: коррекция поведения у самцов основана на антиандрогенном эффекте эстрогенов. Однако в связи с высокой вероятностью развития побочных явлений, наблюдающихся в результате долговременного применения эстрогенов, а также сравнительно большей эффективностью прогестагенов в клинической практике последние применяются чаще.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: повторное назначение эстрогенов вызывает уменьшение органа и улучшение клинических проявлений. Воздействие на сперматогенез и качество спермы не изучено, поэтому как альтернативный вариант лечения рекомендуются низкие дозы прогестагенов, минимально воздействующие на фертильность, либо кастрация (для животных, не представляющих племенной ценности). Продолжительная эстрогеновая терапия может вызывать метаплазию предстательной железы, а впоследствии увеличение размеров органа. Другие методы предусматривают назначение антиандрогенов и антагонистов ГнРГ.

Неоплазия предстательной железы: назначение эстрогенов (диэтилстильбэстрола по 0,03 мг/кг/день) позволяет контролировать клинические проявления заболевания. Прогестагены также обеспечивают кратковременный эффект, хотя в медицинской практике используют антиандрогены и аналоги ГнРГ.

Перианальная аденома: антиандрогенный эффект эстрогенов обеспечивает уменьшение размеров образования. Другие методики лечения основаны на назначении прогестагенов; для самцов, не представляющих племенной ценности, рекомендуют кастрацию.

АНДРОГЕНЫ

Естественные андрогены (тестостерон и дигидротестостерон) вырабатываются интерстициальными клетками тестикулов. У кобелей андрогены обеспечивают и поддерживают развитие первичных и вторичных половых признаков, а также нормальное сексуальное поведение и потенцию, участвуют в сперматогенезе (табл. 16.6.).

Как правило, у небеременных самок уровень андрогенов незначителен, однако андрогеновые рецепторы присутствуют в эстроген-чувствительных тканях, поэтому назначение андрогенов способно блокировать действие эстрогенов.

Андрогены включены в работу механизма обратной связи с системой гипоталамус/гипофиз (фиг. 16.2 и 16.3) и наряду с другими гормонами воздействуют на синтез гонадотропинов и пролактина.

В настоящее время применяются ряд синтетических андрогенов; продолжительность действия каждого из них обусловлена его химической природой. Андрогены вызывают вирилизацию или анаболическое воздействие. Вирилизация включает развитие вторичных половых признаков, в том числе физические изменения, активизацию сперматогенеза и повышение либидо. Анаболический эффект выражается в повышении аппетита, активизации синтеза протеинов, развитии мускулатуры и связывании некоторых элементов (таких, как азот, калий, фосфор и кальций).

Побочные эффекты

Общие

Назначение андрогенов может приводить к вирилизации, проявляющейся в повышении агрессивности, поэтому животным с выраженными нарушениями поведения препараты андрогенов не показаны. У животных, не достигших половой зрелости под влиянием андрогенов, может произойти преждевременное закрытие эпифизарной зоны роста костей.

Андрогены противопоказаны при нефротических состояниях, поскольку анаболические компоненты вызывают задержку воды и натрия. Имеются сообщения о развитии дисфункции печени.