Адреномиметики прямого действия

АДРЕНАЛИН (b₁, b₂, a₁, a₂-адреномиметик).

Фармакологические эффекты:

- ЦНС - повышает возбудимость, улучшает мозговое кровообращение, стимулирует выделение аденогипофизом адреноркортикотропного гормона (АКТГ), который, стимулируя кору надпочечников, способствует выбросу в кровь глюкокортикоидов, обладающих противовоспалительным, десенсибилизирующим и противошоковым действием.

- ГЛАЗ - расширяет зрачок за счет сокращения радиальной мышцы радужки, на аккомодацию практически не влияет (т. к. в цилиарной мышце отсутствуют адренорецепторы). Затрудняет отток внутриглазной жидкости, но уменьшает ее продукцию (приток) за счет сужения сосудов сетчатки. Последний эффект является преимущественным, поэтому внутриглазное давление в целом несколько снижается. Это дает возможность использовать препарат при открытоугольной форме глаукомы (связанной с избыточной продукцией внутриглазной жидкости), но при закрытоугольной форме (связанной с ухудшением оттока), адреналин противопоказан.

- СЛЮННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ - повышает секрецию густой, вязкой слюны, богатой сухим остатком.

- СЕЛЕЗЕНКА - сокращает капсулу и трабекулы, что приводит к выбросу в кровь депонированных эритроцитов, тромбоцитов.

- БРОНХИ - расширяет (значительно превосходя по эффекту антигистаминные препараты, холиноблокаторы, ганглиоблокаторы и миотропные спазмолитики).

- СЕРДЦЕ - повышает силу сердечных сокращений, проводимость, возбудимость, автоматизм, увеличивает ударный и минутный объемы крови. Вызывает преимущественно тахикардию, которая, однако, может смениться брадикардией. Последнее связано с возникновением вагусных рефлексов с барорецепторов сосудов (дуги аорты, синокаротидной зоны) в ответ на увеличение ударного объема крови. На сердце in vitro адреналин вызывает только тахикардию.

Активизирует метаболические процессы в миокарде. Улучшает кровоснабжение миокарда (за счет расширения коронарных сосудов).

Следует особо подчеркнуть, что стимуляция деятельности сердца приводит к резкому повышению потребности миокарда в кислороде, которая подчас (при заболеваниях сердца) не может быть удовлетворена даже увеличением коронарного кровообращения. Поэтому кардиологи образно называют адреналин “кнутом для сердца”.

- СОСУДЫ - суживает сосуды кожи, слизистых, органов брюшной полости, почек, отчасти скелетных мышц (находящихся в состо-янии покоя), расширяет сосуды мозга, сердца, работающих скелетных мышц.

В целом эффект расценивается как сосудосуживающий, т.к. суммарный диаметр суживающихся сосудов значительно превосходит (в силу их большей разветвленности) таковой расширяющихся сосудов.

- АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ - среднее АД повышается, при этом систолическое - увеличивается, диастолическое - или не изменяется, или незначительно повышается, в результате пульсовое давление увеличивается.

В действии адреналина на артериальное давление выделяют 4 фазы: (рис. 4 А).

I фаза - первичное повышение (связано с тахикардией в ответ на стимуляцию b₁ рецепторов сердца).

II фаза - некоторое снижение (вагусные рефлексы с сосудистых рефлексогенных зон в ответ на увеличение ударного объема крови).

Рис. 4. Влияние адреналина (А), норадреналина (Б) и мезатона (В) на артериальное давление

III фаза - основное повышение - связано с вазоконстрикцией при стимуляции a-адренорецепторов сосудов (α₁ – постсинаптических и α₂ - внесинаптических).

Далее действие препарата заканчивается, АД снижается, но характерным для адреналина является

IV фаза - снижение ниже исходного уровня (за счет расширения сосудов при возбуждении b₂-рецепторов).

Следует отметить, что введение адреналина на фоне блокады a-ад-ренорецепторов приводит к так называемому “извращению” прессорного эффекта. Это означает, что вместо выраженного повышения, а затем небольшого снижения отмечается легкое повышение, а затем выраженное снижение АД. Этот эффект обусловлен стимуляцией b₂-рецепторов сосудов (их расширением) при недоступности их a-адренорецепторов.

- ЖКТ - понижает тонус гладких мышц кишечника, желчевыводящих путей, но увеличивает тонус сфинктеров.

- МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ, МОЧЕТОЧНИКИ - снижает тонус гладких мышц, но увеличивает тонус сфинктеров.

- МАТКА - преобладает стимулирующий эффект (повышение тонуса), однако действие на матку в значительной степени зависит от фазы менструального цикла и наличия беременности.

- ОБМЕН ВЕЩЕСТВ - повышает гликогенолиз, поэтому увеличивается уровень в крови молочной кислоты (гиперлактацидемия) и глюкозы (гипергликемия);

- повышает липолиз, поэтому увеличивается уровень свободных жирных кислот и глицерина в крови;

- повышает основной обмен, усиливает теплопродукцию и увеличивает температуру тела, чему способствует сужение сосудов кожи.

Адреналин эффективен при местном и парентеральном (подкож-ном, внутривенном, внутримышечном) введении. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Длительность действия - от 5 до 30 мин (в зависимости от пути введения), что объясняется процессом быстрого обратного захвата молекул адреналина окончаниями симпатических нервов, а также инактивацией ферментом КОМТ.

Показания к применению адреналина:

I. Местно: - как сосудосуживающее (и противовоспалительное) средство при ринитах, конъюнктивитах, иритах (особенно аллергической при-роды), при небольших кровотечениях (носовые, после экстракции зуба);

- открытоугольная глаукома;

- для усиления и продления действия местных анестетиков - 2 - 3 капли 0,1% раствора адреналина на 10 мл раствора анестетика (сужение сосудов в месте введения местного анестетика и замедление его всасывания увеличивает силу и продолжительность анестезии).

II. Резорбтивно:

- реакции гиперчувствительности немедленного типа: анафилактический шок, астматический статус, сывороточная болезнь, ангионевротический отек;

- гипогликемическая кома;

- остановка сердца (0,5 мл 0,1% раствора внутрисердечно - в полость левого желудочка - вместе с 0,5 мл 0,1% раствора атропина подкожно для предотвращения рефлекторных вагусных реакций).

При острой сосудистой недостаточности (коллапсе) адреналин в настоящее время не используется (резкое усиление работы сердца в условиях его неадекватного кровоснабжения быстро приводит к истощению миокарда), в этом случае применяются адреномиметики, не оказывающие выраженного действия на сердце - норадреналин и мезатон.

Побочные эффекты: бессонница, тремор, гипертензия, тахикардия, аритмии, боли в области сердца, тошнота, рвота.

Противопоказания: гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертиреоз, сахарный диабет, беременность, закрытоугольная глаукома, фторотановый и циклопропановый наркоз (эти наркозные средства повышают чувствительность миокарда к катехоламинам, вследствие чего могут развиться аритмии, вплоть до фибрилляции желудочков и летального исхода). Адреналин противопоказан при всех видах шока, за исключением анафилактического.

НОРАДРЕНАЛИН (a₁, a₂, b₁-адреномиметик).

В отличие от адреналина сильнее (в 5 - 10 раз) суживает сосуды и повышает АД (см. рис. 4), но действует менее продолжительно - 2 - 3 мин при внутривенном введении (т.к. быстро подвергается обратному нейрональному захвату), в связи с чем вводится только внутривенно капельно (2 - 4 мл 0,2% раствора в 1 л 5% раствора глюкозы со скоростью 0,5 - 1 мл конечного раствора на 10 кг массы больного в 1 мин). Внутримышечный и подкожный пути введения неприемлемы, т.к. вследствие резкого спазма сосудов и нарушения трофики тканей развиваются некрозы. При пероральном введении препарат разрушается. Норадреналин в меньшей степени стимулирует сердечную деятельность, как правило вызывает брадикардию (преобладают вагусные рефлексы с барорецепторов спазмированных сосудов), не обладает бронхолитическим эффектом, практически не влияет на ЦНС и обмен веществ.

Показания: ·коллапс (острая сосудистая недостаточность)

· шок

- септический;

- нейрогенный (вследствие первичных пораже-

ний сосудодвигательных центров или ганглиев

при интоксикациях, нейроинфекциях, травмах

ЦНС, высокой спинномозговой анестезии);

- гиповолемический (только во 2-ую стадию -

декомпенсации после адекватного восполне-

ния объема циркулирующей крови);

·оперативные вмешательства на симпатической нервной системе;

· после удаления феохромоцитомы.

Побочные эффекты: брадикардия, остальное см. АДРЕНАЛИН.

Противопоказания:

- кардиогенный шок (т.к. повышение венозного возврата из-за спазма сосудов приводит к повышению преднагрузки и усугублению сердечной недостаточности);

- гиповолемический (в 1-ую стадию - компенсации) и гемотрансфузионный шок (обусловливает более мощную вазоконстрикторную реакцию прекапиллярных сфинктеров и возникновение инфарктов внутренних органов).

Остальное - см. АДРЕНАЛИН.

МЕЗАТОН (a₁-адреномиметик).

Вызывает сосудосуживающий эффект и повышает АД слабее, чем адреналин и норадреналин (см. рис. 4), но более длительно (внутривенно - до 20 мин, подкожно - 40 - 50 мин). Это объясняется тем, что мезатон - синтетический препарат, не является катехоламином, поэтому не разрушается ферментом КОМТ. Эффективен при приеме внутрь (порошки). Может быть использован в условиях циклопропанового и фторотанового наркоза. Со стороны сердца вызывает брадикардию (рефлекторную).

Показания:

- местно - см. АДРЕНАЛИН;

- резорбтивно (внутривенно, внутримышечно, подкожно) - коллапс и гипотензия сосудистого (но не сердечного) генеза, подготовка к оперативным вмешательствам, интоксикации, инфекционные заболевания со снижением АД.

Побочные эффекты, противопоказания - см. НОРАДРЕНАЛИН.

МИДОДРИН (гутрон) – α₁-адреномиметик.

Фармакологические эффекты подобны мезатону, однако действует несколько слабее. Применяется при конституциональной гипотензии, ортостатических нарушениях регуляции сосудистого тонуса, гипотензии в период реконвалесценции, после операций, родов.

Побочные эффекты, противопоказания - см. НОРАДРЕНАЛИН.

НАФТИЗИН (санорин), КСИЛОМЕТАЗОЛИН (галазолин, ксимелин, ксилен), ТЕТРИЗОЛИН (тизин) и ОКСИМЕТАЗОЛИН (назол) - a₂-адреномиметики.

Синтетические препараты, довольно токсичны, угнетают ЦНС. Используются только местно, в виде носовых капель или назальных спреев (последние более удобны в плане дозирования и исключают стекание раствора в носоглотку).

Препараты разрушаются в организме медленно, поэтому длительность действия – 2 - 4 часа и более. Наибольшей длительностью действия отличается ОКСИМЕТАЗОЛИН (назол) – до 10 – 12 ч. Основной терапевтический эффект - сосудосуживающий (что приводит к уменьшению экссудации и снижению набухания слизистой носа).

Препараты не рекомендуются к применению у детей до 2 - 3 лет. При частом и длительном использовании эффект препаратов снижается, могут развиться явления атрофии слизистой носа, снижение обоняния.

Показания: острые риниты любой этиологии, синуситы, носовые кровотечения, для облегчения риноскопии.

Побочные эффекты: сухость, жжение в носу, редко - гипертензия.

Противопоказания: Хронические риниты, период новорожденности.

КЛОФЕЛИН (клонидин, гемитон, катапрессан) - a₂-адреноми-метик.

Препарат центрального типа действия. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (липофильный). В результате стимуляции центральных постсинаптических a₂-рецепторов тормозится освобождение различных нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, возбуждающих аминокислот - глутаминовой, аспарагиновой). Уменьшается поток симпатических импульсов из ЦНС на периферию (к сосудам и сердцу). В результате этих процессов развивается сосудорасширяющий эффект (центрального генеза), брадикардия, седативное, альгетическое и гипотермическое действие. Следует отметить, что клофелину присуще и некоторое периферическое a₂-адреномиметическое действие, вследствие чего тонус сосудов может кратковременно (на несколько минут) повышаться. Однако, гипертензивная фаза обычно наблюдается лишь при быстром внутривенном введении, пока препарат не проник в ЦНС и не вызвал центральный гипотензивный эффект. Вот почему внутривенное введение клофелина должно быть медленным. При приеме таблеток эффект развивается через 1 - 2 ч и продолжается 7 - 8 часов, при внутривенном введении - через 3 - 5 мин и длится 4 - 6 часов. При систематическом приеме нельзя резко отменять препарат во избежание “феномена отдачи”.

Клофелин применяется для лечения артериальных гипертензий (систематического и купирования кризов), а также открытоугольной глаукомы (глазные капли). Кроме того, препарат используется в анестезиологии для премедикации. В последнее время, учитывая выявленный анальгетический эффект клофелина, его стали использовать эпидурально для потенцирования действия местных анестетиков, обезболивания родов, у больных со злокачественными опухолями, при травмах спинного мозга. Анальгетический эффект клофелина, в отличие от такового наркотических анальгетиков, не сопровождается эйфорией, явлениями физической и психической зависимости, но ослабляется антагонистами морфина, что говорит об участии эндогенных опиатерических структур в реализации болеутоляющего действия клофелина.

Побочные эффекты: сухость во рту, вялость, сонливость, депрессии, снижение потенции, “гипертензия первой дозы” (при внутривенном введении), “синдром отдачи”, ортостатический коллапс (при внутривенном введении), запоры, брадикардия, снижение атриовентрикулярной проводимости, задержка Na и воды и увеличение объема циркулирующей крови (поэтому необходимо комбинировать с диуретиками).

Противопоказания: выраженный атеросклероз церебральных сосудов, депрессии, выраженная недостаточность кровообращения, работа, требующая быстрой физической и психической реакции (водители, летчики, операторы, диспетчеры в аэропортах и т.д.), хронический алкоголизм (препарат нельзя сочетать с приемом алкоголя ввиду выраженного потенцирования эффектов).

ГУАНФАЦИН (эстулик, тенекс) – α₂-адреномиметикцентрального типа действия.

Используется для лечения артериальных гипертензий. Механизм действия аналогичен КЛОФЕЛИНУ, но действует длительнее – 12 – 24 ч. Гуанфацин, в отличие от клофелина, не задерживает натрий и воду и даже способен уменьшать объем циркулирующей крови.

B-адреномиметики

ИЗАДРИН (новодрин) - b₁,b₂-адреномиметик.

Стимуляция b₁-рецепторов приводит к повышению силы и частоты сердечных сокращений, возбудимости, автоматизма, улучшению атриовентрикулярной проводимости, увеличению ударного и минутного объемов крови. Вместе с этим, резко повышается потребность сердца в кислороде, поэтому изадрин нельзя использовать парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно) во избежание развития микроинфарктов.

Стимуляция b₂- рецепторов приводит к понижению тонуса бронхов, сосудов, матки.

Систолическое АД повышается, диастолическое - снижается, среднее АД снижается. Общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) понижается.

В настоящее время доказано, что b-адреномиметики тормозят выброс из тучных клеток ряда медиаторов аллергической реакции (гистамина, серотонина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии, лейкотриенов и др.), способствующих бронхоспазму и явлениям воспаления.

Показания к применению:

- атривентрикулярная блокада (таблетки сублингвально);

- бронхообструктивные заболевания (бронхиальная астма, хронические бронхиты, эмфизема легких, пневмосклероз и др.). Используется ингаляционно;

- для облегчения проведения бронхоскопии и бронхографии (ингаляционно).

Побочные эффекты: тахикардия, повышение потребности сердца в кислороде, аритмии, тошнота, тремор рук, сухость во рту.

Противопоказания: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, выраженный атеросклероз, гипертиреоз, сахарный диабет.

В настоящее время изадрин используется все реже, так как появились b-адреномиметики, действующие преимущественно на b₂-рецепторы. Это такие препараты, как:

Орципреналин (алупент) - b₂b₁-адреномиметик.

Хотя b₁-адреномиметическое действие у препарата присутствует, оно значительно слабее, чем у изадрина. Соответственно побочные эффекты со стороны сердца менее выражены. По сравнению с изадрином оказывает более сильный и длительный (до 4 - 5 часов) бронхорасширяющий эффект. Назначается ингаляционно, внутрь и парентерально.

Показания, побочные эффекты и противопоказания - см. ИЗА-ДРИН.