Эклампсия — присуща только гестозу и является его высшим и самым тяжелым проявлением.

Органо- и стадиеспецифические антигены реагируют с молекулами клеточной активации, вызывают разнообразные одновременные перекрестные синдромы; обусловливают синтез органоспецифических и органонеспецифических антител, взаимодействуют с системой комплемента.

Антигены плода могут проникать через микроканалы маточно-плацентарного барьера все сроки беременности. Но наиболее опасно это проникновение во второй половине беременности. Интересно отметить, что антигены матери постоянно проникают к плоду для стимуляции роста его органов и систем. Но они не повреждают плод (за исключением несовместимости по резус-фактору или группе крови). Антигены плода в крови матери тотчас же вызывают образование антител и ИК, направленных на их выведение.

Условиями проникновения антигенов плода в кровоток матери являются:

▲ Фетоплацентарная недостаточность различного генеза.

▲ Повышение проницаемости плацентарного барьера.

▲ Увеличение размеров микроканалов в стенках сосудов плаценты (наличие у беременной сосудистых и аутоиммунных заболеваний).

▲ Нарушение функционального состояния иммунной системы, специфичной для беременности, которая имеет прямое корреляционное взаимодействие с системой гемостаза (вторичные иммунодефицита — гиперкоагуляция).

▲ Увеличение срока беременности. Физиологическое повышение проницаемости плаценты имеет место с 22—24 нед беременности, особенно за 4—6 нед до срока родов.

Если гестоз развивается только после 22— 24 нед гестации, когда происходит становление новой коры (неокортекса), высших корковых структур ЦНС плода, если он присущ только человеку (с его высокоразвитой ЦНС), если гестоз не возникает при наличии анэнцефалии у плода, если гестоз нельзя вызвать в эксперименте у животных,то логично связать его возникновение с иммунокомплексным повреждением сосудов при проникновении нейроспецифических белков мозга плода в материнский кровоток через поврежденный плацентарный барьер. И тогда многое становится понятным.

Итак, нейроспецифические белки мозга плода, проникнув в кровоток матери через микроканалы плацентарного барьера, вызывают образование антител и формирование ИК. Иммунологическая реакция образования ИК относится к защитным и направлена на выведение из организма чужеродных плодовых антигенов.

Элиминация ИК происходит в следующем порядке: ИК прикрепляется к мембране эритроцитов, которые содержат Fc- и С-рецепторы, попадают с кровотоком в печень, где разрушаются звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (клетки Купфера), расположенными на гепатоцитах. В клетках печени происходит перегруппировка составных частей ИК, они либо укрупняются, что облегчает их поглощение макрофагами, либо разрушаются.

Эритроциты, освобожденные от ИК, возвращаются в систему циркуляции, а разрушенные ИК поглощаются фагоцитами. В процессе выведения И К участвуют ионы Mg²⁺, Ca²⁺, кислород и глюкоза (основной источник энергии в организме). Образование и выведение ИК осуществляется системой гуморальной защиты, которая во время беременности не подвергается супрессии, как клеточный иммунитет. Гестоз не развивается.

Захват, разрушение и фагоцитоз ИК, т. е. процесс освобождения организма матери от чужеродных антигенов плода, зависит от структуры ИК. В структуру ИК входят антигены плода, антитела матери и активизированный комплемент (сложный комплекс сывороточных белков С1—С9). Система комплемента тесно связана с системой свертывания крови и системой кининов. Через компонент комплемента С3 происходит активация фактора XII и комплемента, кинины и факторы свертывания могут не только выполнять защитные функции, но и провоцировать патологические состояния, связанные с нарушением взаимодействия основных систем регуляции гемостаза.

И К образуются в организме каждый раз, когда попадают чужеродные вещества. Для их нейтрализации и выведения синтезируются антитела и активируется система фагоцитоза. При беременности в качестве антигена могут выступать различные генетически чужеродные вещества плода (белковые молекулы, отдельные клетки, тканевые компоненты и соединения). Однако гестоз вызывают только те антигены плода, наличие которых совпадает с интенсивным развитием его центральной нервной системы (период гестации 22—24 нед и позже). Это нейроспецифические белки, которые продуцируются при развитии новой коры плода.

В зависимости от свойств ИК, которые имеют различную величину, различное соотношение антигенов плода и антител матери, заряд (положительный или отрицательный), активизированный или неактивизированный комплемент и набор его компонентов, иммунный ответ может быть различным. Клиника гестоза может быть разнообразной: гипертензия или отеки, функциональная недостаточность почек и т. д.

В связи с различным составом иммуноглобулинов и фракций комплемента различным может быть процесс разрушения и элиминации комплекса.

К «агрессивным» относятся ИК с преобладанием в структуре антигенов плода. Такие комплексы долго циркулируют в крови, элиминируются с трудом и накапливаются в тканях и клетках органов-мишеней (эндотелий, почки, печень, легкие, мозг).

Процесс разрушения и выведения ИК нарушается при наличии у беременной таких хронических заболеваний, как гипертоническая болезнь, гломерулонефрит, инфекции (вторичный иммунодефицит), при аутоиммунной патологии.

Когда же развивается гестоз?

По-видимому, играют роль следующие нарушения в организме беременной.

▲ Замедление разрушения и выведения ИК (снижение функции печени).

▲ Образование ИК в большом количестве (значительный прорыв плацентарного барьера).

▲ Накопление ИК в циркулирующей крови.

▲ Фиксация ИК на эндотелиальных клетках сосудов, почек, печени и других органах, а также на эритроцитах, тромбоцитах, нейтрофилах и других форменных элементах крови.

▲ «Агрессивный» состав структуры ИК (преобладание антигенов плода, наличие, кроме IgG, IgM и IGA).

▲ Длительное поступление антигенов плода в кровоток матери через трансплацентарные мембраны при повышенной проницаемости микроканалов.

▲ Недостаточное образование защитных антител в материнском организме, в том числе на поверхности плаценты, способных нейтрализовать чужеродные антигены.

▲ Повышение проницаемости сосудов маточно-плацентарного барьера по мере увеличения срока гестации, а также при наличии сосудистой патологии у беременной женщины (артериальная гипертония, аутоиммунные заболевания, хроническая и острая инфекция).

Гестоз начинается с образования ИК и повреждения клеток эндотелия и субэндотелиального слоя сосудов (артериол, капилляров, артерий) плаценты, почек, печени, легких, мозга, где имеются фильтрационные мембраны, замедленный или, напротив, интенсивный кровоток с турбулентными завихрениями. Иммунные комплексы фиксируются на клетках и тканях, содержащих Fc- и С-рецепторы (сосуды и клетки крови), а также в органах с интенсивной системой микроциркуляции. Гестоз сопровождается воспалительной реакцией сосудистой стенки (острый эндотелиоз) или отдельных участков сосудистой стенки и каскадной активацией лизосомальных ферментов, протеаз, медиаторов, прокоагулянтных белков, калликреинкининовой системы, а также внутрисосудистой коагуляцией.

Непрерывное поступление плодовых антигенов через участки поврежденной плаценты, накопление в крови матери циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) приводит к неуклонному (постепенному или быстрому) прогрессированию гестоза.

Гестоз — это иммунокомплексный процесс повреждения сосудистой системы плаценты и материнского организма.

Возникнув во второй половине беременности, гестоз не может прекратить своего развития. Прогрессирование гестоза может носить медленный (компенсированный, легкое течение), быстрый (субкомпенсированный, средней тяжести) и декомпенсированный (тяжелый) характер.

Особо тяжелые формы гестоза (пре-, эклампсия, HELLP-синдром, острый жировой гепатоз, тотальная отслойка плаценты), по-видимому, обусловлены тяжелой иммунологической реакцией, связанной с прекращением разрушения и элиминации ИК и с формированием комплекса С5—С9, обладающего разрушительным, цитолитическим действием на мембраны клеток.

9.5.2. Патогенетические аспекты гестоза

Одномоментный прорыв значительного количества плодовых антигенов через трансплацентарный барьер в период интенсивного развития мозга плода или постепенное поступление антигенов в течение длительного времени, а также замедление элиминации ИК обусловливают различное клиническое проявление и различное течение гестоза.

Патологические нарушения начинаются с сосудисто-тромбоцитарного звена, когда ЦИК фиксируются на клетках эндотелия капилляров, артерий небольшого калибра и на мембранах клеток крови (эритроциты, тромбоциты, нейтрофилы и др.). Но прежде всего остановимся на причинах повышенной проницаемости плацентарного барьера для антигенов плода.

Повышение проницаемости маточно-плацентарного барьера происходит чаще всего на фоне снижения МПК (замедление, стаз, тромбоз в отдельных участках плаценты), нарушении целостности эпителиального покрова ворсинчатого дерева, который является аналогом эндотелиальной выстилки сосудистой системы.

Иммунные комплексы вызывают изменение гликокаликса, микроворсин, цитоплазмы синцитиотрофобласта вплоть до некроза отдельных участков ворсин и целого котиледона. В этих участках и происходит прорыв плацентарного барьера.

Нарушение проницаемости плацентарного барьера для антигенов плода имеет место также при гипоплазии плаценты вследствие недостаточности инвазии цитотрофобласта в стенки маточно-плацентарных сосудов при ранней незрелости ворсин, при развитии склероза и редукции просвета сосудов.

Таким образом, плацентарная недостаточность различного генеза, сопровождающаяся структурными изменениями сосудов плаценты и повышением проницаемости плацентарного барьера, является как бы первым звеном в развитии гестоза. Поэтому профилактика плацентарной недостаточности с 14— 16-недельного срока гестации является основным методом предупреждения гестоза.

Вернемся к дальнейшим механизмам иммунного повреждения сосудистого эндотелия.

Эндотелиальные клетки сосудистой системы ранее рассматривались как селективный барьер между кровью и тканями. В настоящее время установлено, что эндотелиальные клетки выполняют множество функций (транспортная, метаболическая, биосинтез цитокинов, регуляция гемостаза, поддержание тонуса и проницаемости сосудистой стенки).

Главная роль эндотелия заключается в сохранении жидкого состояния крови и поддержании гомеостатического баланса «кровь — ткани», включая:

• активный транспорт метаболических субстанций между кровью и тканями;

• образование относительного барьера для макромолекул крови;

• синтез медиаторов, которые регулируют реакцию между сосудистой стенкой и кровью и обеспечивают гемостатический гомеостаз;

• фагоцитарная функция — удаление из крови активных биологических веществ, активированных факторов системы гемостаза, комплемента и др.

Циркулирующие в сосудистом русле тромбоциты не фиксируются к неповрежденному эндотелию, так как обе структуры имеют одинаково отрицательный электрический заряд.

Если ИК встраивается в сосудистую стенку, отрицательный заряд меняется на положительный. Тромбоциты устремляются к поврежденному участку сосудистой стенки, образуя конгломераты и агрегаты (пристеночный микротромбоз).

Неповрежденная сосудистая стенка продуцирует простациклин, обладающий сосудорасширяющим и антиагрегантным действием. Он же подавляет процесс адгезии и агрегации тромбоцитов. При иммунном воспалении сосудов продукция простациклина снижается, а в отдельных участках практически прекращается, что снижает антитромбогенные свойства артериальной и венозной степени.

Тромбоциты, на мембране которых фиксированы И К, выбрасывают тромбоксан, который оказывает сильное сосудосуживающее, агрегантное и коагуляционное действие. Фиксация ИК на эндотелии сосудов создает как бы активное поле, на котором происходит пристеночное образование микротромбов. Длительное накопление ИК нарушает систему гемостаза, клеточный метаболизм, повышает перекисное окисление фосфолипидных мембран, снижает антиоксидантную защиту.

Организм обедняется фосфолипидами, которые являются основным компонентом всех клеточных мембран. Свидетельством повреждения эндотелия при гестозе служит повышение уровня фибронектина — гликопротеида, входящего в структуру сосудистой стенки.

Иммунное воспаление эндотелия (эндотелиоз) является основной причиной нарушения продукции и соотношения между простациклином и тромбоксаном. Простациклин выделяется эндотелием сосудов почек, легких, мозга, клетками плодовой части плаценты, капиллярами ворсин, нефроцитами. Интенсивность синтеза простациклина связана с антитромбином III, ненасыщенными жирными кислотами, гормонами, эндорфинами и рядом вазоактивных белков.

Продукция простациклина и простагландинов Е₂ повышена при формировании плаценты в первой половине беременности, когда рост плаценты опережает рост плода. Под их влиянием до 20-недельного срока беременности имеет место снижение общепериферического сосудистого сопротивления и некоторое снижение системного артериального давления на 10—12 мм рт. ст. Оно четко проявляется с 10-недельного срока гестации и сохраняется до середины беременности (18—20 нед). Под воздействием простациклина улучшаются реологические свойства крови, увеличивается сердечный выброс, возрастает кровоток в сосудах сердца, почек, плаценты, надпочечников, печени. Все это обеспечивает оптимальные условия для роста плода, а также предупреждает тромботические осложнения в условиях возрастающей активности коагуляционного звена.

Тромбоксан и простагландины класса F являются в определенной степени антагонистами простациклина и простагландинов Е. Кроме «возбужденного» тромбоцита тромбоксан выделяется стромой поврежденной сосудистой стенки.

Разнонаправленное действие простациклина и простагландина Е (который является конечным продуктом метаболизма простациклина), а также тромбоксана и простагландинов F обеспечивает тонко сбалансированный механизм воздействия на сосуды, кровоток, микроциркуляцию и систему гемостаза.

При остром эндотелиозе нарушается динамическое равновесие в продукции простагландинов материнского происхождения (простагландины класса F) и плодово-плацентарной системы (простагландины класса Е). Преобладание простагландинов класса F, увеличение продукции тромбоксана приводят к спазму прекапилляров, артериол, мелких артерий, что сопровождается повышением периферического сосудистого сопротивления и артериальной гипертензией. Нарушается микроциркуляция, снижается кровоток в почках, печени и плаценте. Наиболее чувствительны к дисбалансу простагландинов F и Е, снижению продукции простациклина сосуды плаценты, матки, почек, печени, легких и мозга (характерные зоны повреждения при гестозе).

Механизмов снижения продукции простациклинов несколько. Один из них — недостаточное подавление выработки тромбоксана в плаценте (что имеет место при системной артериальной гипертензии, затрудненном растяжении матки) вследствие недостаточных децидуальных преобразований, гиперпролактинемии, а также при снижении кровоснабжения миометрия.

Действие ИК в организме матери дозозависимое: небольшое количество ИК вызывает слабую и непродолжительную воспалительную сосудистую реакцию, массивное скопление ИК сопровождается более тяжелыми и множественными повреждениями жизненно важных органов и систем. Недаром при тяжелом гестозе клиницисты отмечают полиорганную недостаточность.

В тех случаях, когда нового поступления антигена нет и процесс формирования ИК не прогрессирует, активированные фагоцитирующие клетки поглощают ИК (гестоз развивается медленно). Процесс дальнейшего повреждения сосудов, форменных элементов крови и тканей как бы приостанавливается. Следовательно, если прорыв плацентарного барьера уже имел место, но не возрастает, гестоз принимает легкое и вялотекущее клиническое течение. И напротив, расширение зоны проницаемости в плаценте для антигенов плода приводит к прогрессированию осложнения, иногда очень быстрому.

Длительно текущий, быстро прогрессирующий, тяжелый гестоз сопровождается формированием ДВС-синдрома.

Одновременно с формированием ДВС-синдрома активируется фибринолиз, который имеет защитный характер, так как растворяет внутри-сосудистые микротромбы. За лизис сгустка ответствен фермент плазмин (фибринолизин). Калликреин способен прямо активировать плазминоген, превращая его в плазмин.

Фактор XII (Хагемана) играет роль в индукции субстанций, ответственных за активность иммунной воспалительной реакции сосудов. Его активация как бы усиливает патологические изменения, происходящие при взаимодействии ИК и эндотелиоцитов.

Значение повышенного образования кининов при гестозе заключается в том, что их высокое содержание в крови беременной увеличивает проницаемость первоначально капилляров, далее других кровеносных сосудов и способствует переходу жидкой части крови в межсосудистое пространство (отеки).

Отеки при начавшемся гестозе являются следствием повышения проницаемости капилляров, замедления капиллярного кровотока, увеличения сосудистого сопротивления и повышения капиллярного онкотического давления внутри сосуда, что вызывает выход коллоида в ткани. В более поздние сроки прогрессирующего гестоза происходят задержка натрия и воды, снижение диуреза и повышение проницаемости почечных клубочков для белка. Почки вовлекаются в патологический процесс рано.

Через некоторое время к отекам присоединяются транзиторная гипертензия, следы белка в однократных пробах мочи. По мере длительности гестоза проявляются клинико-лабораторные признаки гиперкоагуляции и тромбоцитопатии, ДВС-синдрома.

Все вышеизложенное представлено как наиболее вероятная гипотеза возникновения и развития гестоза. Сформулируем ее более конкретно.

Гестоз — это иммунокомплексная патология, развивающаяся в ответ на проникновение антигенов плода (по-видимому, нейроспецифических белков мозга плода) через нарушенный маточно-плацентарный барьер в материнский кровоток. Нейроспецифические белки способны запускать иммунокомплексный процесс. Эти белки относятся к стадиеспецифическим и органоспецифическим и образуются в период интенсивного развития мозга плода (вторая половина беременности). Антитела, продуцируемые в ответ на этот антиген плода, представляют собой гетерогенную популяцию, обладающую тропностью к ткани мозга матери. Ни одно заболевание вне беременности не способно вызвать эклампсию. Это уникальное и специфическое состояние, характерное только для самой тяжелой формы гестоза. До сих пор не могут понять причину и патогенез эклампсии.

Эклампсия, острый жировой гепатоз и HELLP-синдром относятся к особо тяжелым формам гестоза, которые нередко оканчиваются летальным исходом.

И наконец, необходимо подчеркнуть, что в России существует следующая классификация гестоза: водянка; нефропатия; преэклампсия; эклампсия.

Это не только отдельные клинические формы проявления гестоза, но и его неуклонное прогрессирование, вовлекающее в патологический процесс все новые звенья нарушения гомеостаза и жизненно важные органы.

В заключение следует подчеркнуть, что патогенез гестоза можно представить в виде айсберга. В надводной, видимой и наименьшей части присутствуют в разном сочетании:

• признаки фетоплацентарной недостаточности (ФПН);

• отеки;

• артериальная гипертензия;

• протеинурия.

В темной глубине человеческого организма (как в подводной части айсберга) произошли и прогрессируют следующие процессы.