ГЛАВА 303. ЭНДОКРИННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Лоренс А. Фроумен (Lawrence A. Frohman)

О секреции гормонов опухолями, происходящими из неэндокринных тканей, известно в течение более 50 лет. Первоначально в большинстве случаев это связы­вали с явлениями гипогликемии и гиперкальциемии, однако термин «эктопическая секреция гормонов» впервые был использован в связи с синдромом Кушинга, обусловленным секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) различными опухолями. В настоящее время спектр эктопической секреции гормонов значи­тельно расширился, что связано с приобретением новых знаний и совершенство­ванием чувствительных методов исследования. Однако термин «эктопический», .используемый в этом отношении, не совсем точен; ранее считали, что любой гормон отличается строгой тканевой или органной специфичностью, т. е. вырабатывается определенными клетками ткани определенного органа, но гонадотропный гормон, например, продуцируется интактными гонадами и кишечником, тареотропин-релизинг-гормон (ТРГ) и АКТГ — поджелудочной железой, а соматостатин — почками и С-клетками щитовидной железы. Как бы то ни было, термин «эктопи­ческая секреция гормонов» позволяет отличить ассоциированную с опухолью продукцию гормонов при том или ином синдроме от повышенной секреции ос­новного специфичного гормона истинно эндокринными тканями.

Теории эктопической секреции гормонов. Предложено несколько возможных патогенетических механизмов, объясняющих эктопическую секрецию гормонов. Теория «губки» основана на том, что гибель клеток при распаде опухолевой ткани сопровождается высвобождением гормонов, которые в процессе циркуляции в кровеносном русле избирательно трансформируются. В настоящее время от этой теории отказались, тем не менее позднее при исследовании in vitro были выявлены различия не только гормонов в артериях и венах опухолевой ткани, но и арте­риовенозные различия в их биосинтезе. Теория произвольной, случайной, мута­ции как результата аномальной последовательности ДНК и продукции атипичных генов также не нашла своего признания, поскольку очевидно, что эктопическая продукция гормонов опухолями не случайна, т. е. определенные опухоли секрети­руют гормоны, специфичные для той или другой эндокринопатии. Третья теория генной депрессии предполагает, что область генома, аномально подавленная, ста­новится активной и транскрибируется в опухоли, вероятно, в результате утраты нормального супрессорного механизма неопластической трансформации, однако в действительности в клетках опухолевой ткани, по-видимому, не увеличивается об­щая генная транскрипция (депрессия). Было предложено еще два объяснения эктопической секреции гормонов. Одно из них предполагает теорию клеточной дифференциации, согласно которой опухолевые клетки на более примитив­ном уровне возвращаются в прежнее состояние и вновь начинают продуцировать пептидные гормоны, которые они продуцировали в норме на более ранней стадии развития. Другое объяснение эктопической секреции гормонов вытекает из теории блокированной дифференциации, согласно которой гормональная секреция из-за замедления (блокады) эволюционного развития опухоли представ­ляет собой ее постоянную функцию. Аргументы против этих двух теорий сводятся к тому, что отсутствуют доказательства возвращения опухолевых клеток на путь дифференциации и, кроме того, подвергается сомнению возможность полностью дифференцированных клеток нормально секретировать гормоны. Таким образом, патогенез эктопической секреции гормонов злокачественными опухолями в насто­ящее время остается невыясненным.

Диагностические критерии. Критерии диагностики эктопической секреции гор­монов изменяются по мере совершенствования лабораторных методов исследо­вания, позволяющих распознать клинически неясные случаи (табл. 303-1). Не­смотря на то что многие из этих критериев не могут быть убедительными в конкрет­ном случае, большинство из них обычно соответствует выявляемому синдрому.

Типы опухолей, ассоциированных с эктопической секрецией гормонов.Эктопическая секреция гормонов присуща широкому спектру опухолей. Несмотря на то что вначале это свойство приписывали первичной карциноме легких, кар­циноидам, тимомам и фибросаркомам, фактически все типы опухолей обладают потенциальной способностью секретировать гормоны. Тем не менее частота экто­пической секреции гормонов разными типами опухолей отличается определенной закономерностью. Чаще всего эктопическую секрецию гормонов выявляют в мелко­клеточных карциномах легких, карциноидах и островковых опухолях поджелудоч­ной железы. Карциноидную опухоль обычно находят в легких или в желудочно-кишечном тракте. Карциноиды желудочно-кишечного тракта могут развиваться в органах, произошедших либо из передней части пищеварительного тракта эмбриона (глотка, пищевод, желудок и двенадцатиперстная кишка), либо из заднего отдела зародышевого кишечника (задняя кишка), причем в первом случае опухоли имеют большую гормональную активность и более злокачественны. Опухоли легких обычно локализуются в бронхах и могут в течение продолжительного периода оставаться бессимптомными. Бронхиальные карциноидные опухоли и мелкоклеточная карци­нома легкого морфологически сходны. Действительно, оба типа опухолей могут происходить из одних и тех же клеток, а именно из клеток Кульчицкого, представляющих собой клетки слизистой оболочки бронхов, которые получили назва­ние нейроэндокринных клеток легких из-за пептидсодержащих гранул в их цито­плазме, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании. В клетках Кульчицкого эмбриона обнаруживают бомбезин (гастринвысвобождающий белок) или бомбезинподобный белок, который чаще всего продуцируется мелкоклеточной карциномой легких. Эктопическая секреция гормонов определяется и при других типах легочных опухолей, особенно при бронхогенных плоскоклеточных карци­номах.

Таблица 303-1. Критерии для диагностики эктопической секреции гормонов

1. Связь опухоли неэндокринной природы с синдромом, сопровождающимся чрез­мерной секрецией гормонов, или с неестественным повышением уровня гормона в плазме и/или моче

2. Недостаточный уровень гормона в плазме и/или моче в ответ на обычную гомеостатическую супрессию

3. Исключение других возможных причинных механизмов гиперсекреции гормонов

4. Снижение уровня гормона после проведения специфического противоопухо­левого лечения

5. Артериовенозное повышение градиента во всей опухоли

6. Выявление гормона в опухолевой ткани

7. Биосинтез и/или секреция гормона опухолевой тканью in vitro

8. Выявление внеклеточного перемещения в ткани опухоли гормоноспецифического предшественника РНК или скрещивания (гибридизация) с сДНК

В 60-х годах настоящего столетия Pears предложил теорию, согласно которой некоторые гормонсекретирующие клетки опухолей служат компонентами так назы­ваемой диффузной нейроэндокринной системы. Вначале считали, что эти клетки происходят из нервного гребешка или нейроэктодермы и на основании их способ­ности декарбоксилировать предшественников биогенных аминов были названы клет­ками, поглощающими предшественника аминов и осуществляющими процесс де­карбоксилирования (ППАД). Позднее было установлено, что многие из этих клеток продуцируют также нейронспецифичный фермент энолазу. Согласно этой теории, опухоли, происходящие из ППАД, обладают также способностью к гормональной секреции. В настоящее время существует целый ряд причин, позволяющих по­ставить под сомнение правильность и обоснованность этой теории. Во-первых, все ППАД не имеют нейроэктодермального происхождения. Во-вторых, их функция поглощения предшественника аминов и декарбоксилирующая способность генетически не связаны с продуцированием пептидных гормонов. В-третьих, неко­торые опухоли, секретирующие гормоны, не обладают ППАД-характеристиками. Тем не менее секреция отдельными типами опухолей определенных гормонов позволяет оценить тот или иной синдром.

Характеристика эктопических гормонов. Типы гормональной сек­реции. Из четырех классов гормонов (стероиды, моноамины, замещенные ами­нокислоты и пептопротеины) только пептопротеины секретируются эктопически. Несмотря на отсутствие достаточно убедительного объяснения этому явлению, для эктопической секреции этого класса гормонов требуется меньшее нарушение клеточного метаболизма. Так, например, онкоген, содержащий индуктор генной транскрипции, может обусловливать экспрессию гена, кодирующего пептидный гормон. В противоположность этому, синтез стероидов, тиреоидных гормонов или моноаминов происходит постепенно при участии многих ферментов и требует специального сигнала к транслокации молекул субстанции-предшественника в раз­нообразных клеточных образованиях. Маловероятно, что такая степень клеточной специализации представляет собой последовательные неопластические изменения. Вероятнее всего, синтез пептидных гормонов присущ всем клеткам, которые могут претерпевать аберрантные изменения.

Сообщается о том, что почти все пептидные гормоны секретируются эктопи­чески. Они могут быть сгруппированы в соответствии с их обычным местом (ис­точник) происхождения (табл. 303-2). К первой группе гормонов, широко рас­пространенных в ЦНС и желудочно-кишечном тракте, чаще всего относятся секре­тируемые карциноидами, мелкоклеточными карциномами легких и островковыми опухолями поджелудочной железы. Вторая группа гормонов, в норме продуци­руемых фетоплацентарным комплексом и/или передней долей гипофиза, обычно секретируется опухолями желудочно-кишечного тракта, печени, надпочечников и половых желез. Третью группу гормонов, к которым относятся инсулиноподобные факторы роста и гормоноподобные вещества околощитовидных желез, обычно продуцируют мезенхимные опухоли, опухоли мочеполовой системы, печени и плоскоклеточная карцинома легких. Кроме того, к перечисленным гормонам отно­сятся и другие гуморальные факторы, по-видимому, ответственные за развитие связанных с опухолями синдромов, например гипертрофической остеоартропатии, полиневропатии, гипофосфатемической остеомаляции и анорексии.

Связь с естественно секретируемыми гормонами. При анализе первичной аминокислотной последовательности всех эктопически секре­тируемых гормонов была установлена ее полная идентичность таковой нативных гормонов. Однако существуют и некоторые различия в структуре эктопически секретируемых и нативных гормонов, обусловленные неполным или аномальным синтезом гормона-предшественника. В настоящее время идентифицировано не­сколько аномальных форм эктопически секретируемых гормонов: 1) высокомолекулярные гормоны в результате неполного расщепления гормона-предшественника ферментом; 2) низкомолекулярные фрагменты в результате нерегулируемого внутриклеточного синтеза; 3) измененные в результате гликозилирования микро­гетерогенные формы гормонов, обусловленные неполным расщеплением углеродных остатков в процессе пострибосомального синтеза гормона (гликозилированный АКТГ) или нарушением процесса гликозилирования (гликозилированная альфа-субъединица, общая для гонадотропинов и тиреотропного гормона). В настоящее время большое внимание уделяют вариантным формам гормонов с ослабленной или аберрантной биологической активностью. Если изменение структуры гормона приводит к утрате его биологической активности, то его эктопическая секреция опухолями не сопровождается клиническими проявлениями. Даже если опухолевые клетки могут синтезировать и депонировать биологически активный гормон, синдром избытка гормона может не наступить, если отсутствует механизм секре­ции. Частота случаев, когда опухоль синтезирует неактивный гормон либо она не секретирует синтезируемый активный гормон, по всей вероятности значительно выше, чем число случаев классической эктопической секреции гормонов, по­скольку только очень малый процент опухолей, содержащих эктопические гор­моны, обусловливает развитие клинически выраженных синдромов.

Таблица 303-2. Спектр эктопической продукции гормонов

Другие аспекты. Гормональная секреция присуща как доброкачествен­ным, так и злокачественным опухолям. Несмотря на то что для гормональной секре­ции в норме требуется высокий уровень клеточной дифференциации, все же и не полностью дифференцированные опухоли могут секретировать некоторые гормоны. Например, процесс образования гранул опухолевыми клетками и депонирование в них гормона, как правило, не соответствует гормональной секреции опухолей, поэтому концентрация гормона в опухолевой ткани обычно бывает ниже, чем в эндокринных железах. Общая секреция гормона на единицу массы опухоли также ниже, в результате чего разрастание опухоли обычно предшествует выявлению ее эктопической гормональной секреции. Одним из исключений служит относительно доброкачественная высокодифференцированная опухоль, чаще всего карциноид или островковая опухоль поджелудочной железы, которая содержит и секретирует гормон в количествах, сходных с таковыми в здоровой эндокринной ткани и недо­статочных для выявления в течение продолжительного периода.

Многие опухоли продуцируют многочисленные гормоны, что обусловлено при­сутствием в некоторых из них общего предшественника. Например, АКТГ, липотро­пин, меланоцитстимулирующие гормоны и эндорфины представляют собой производ­ные единого предшественника проопиомеланокортина, а сосудисто-активный кишеч­ный пептид и пептид гистидилметионин также кодируются в едином предшест­веннике. В других случаях многочисленные гормоны продуцируются в отсутствие общего предшественника. Примером может служить продукция АКТГ, кальцито­нина и соматостатина медуллярной карциномой щитовидной железы, а также мелкоклеточной карциномой легких. В некоторых опухолях отдельные клетки секретируют разные гормоны, тогда как в других опухолях одна и та же клетка продуцирует несколько гормонов. Кроме того, в клеточных клонах, выделенных из этих опухолей, могут быть выявлены различия, на основании чего предполагают, что экспрессия гена может изменяться в последующих генерациях опухолевых клеток.

Частота встречаемости эктопической секреции гор­монов. Различия в частоте эктопической секреции гормонов зависят от крите­риев, используемых для ее определения. Чаще всего приходится сталкиваться с такими синдромами, как гиперсекреция АКТГ, гиперкальциемия и органическая гипогликемия. Эктопическую секрецию АКТГ выявляют примерно у 15—20 % больных с синдромом Кушинга, т. е. она имеет большое диагностическое значение. Кроме того, почти у половины больных с гиперкальциемией, не связанной с уменьшением количества жидкости в организме, избыточным потреблением вита­мина D или саркоидозом, чаще развивается злокачественный процесс, нежели гиперпаратиреоз, и примерно у 70 % из них выявляют гуморальный гиперкаль­циемический фактор, который не представляет собой гормон паращитовидной железы, но обладает гормоноподобной биологической активностью. В противопо­ложность этому, гипогликемия, обусловленная эктопической продукцией инсулино­подобного фактора роста, редко определяется у больных с подозрением на инсу­линому, а эктопическая секреция фактора, высвобождающего гормон роста, очень редко (менее 1 % больных) вызывает акромегалию.

Последствия эктопической секреции гормонов. Последствия эктопической сек­реции гормонов могут быть значительно более важными, чем опухоль сама по себе. Это особенно относится к больным с доброкачественными опухолями, проду­цирующими АКТГ или гастрин, жизни которых может угрожать молниеносная форма синдрома Кушинга или кровотечение из пептической язвы. В других случаях гормональная секреция может привести к сокращению жизни больного не только из-за развития самой опухоли, но и из-за тяжелой формы гиперкальци-, гипо-натри- или гипогликемии.

Симптомы эктопической секреции могут появиться на ранних стадиях опухоле­вого процесса или на более поздних стадиях. Быстрота начала развития клини­ческих проявлений гиперсекреции гормонов отражает частоту, с которой синдром диагностируется. Так, например, избыточная секреция АКТГ или вазопрессина клинически проявляется в течение нескольких недель или месяцев; таким образом, полное развитие синдрома может быть связано с быстрым ростом как злокачест­венной, так и доброкачественной опухоли. В противоположность этому для разви­тия акромегалии, обусловленной эктопической секрецией фактора, высвобождающе­го гормон роста, обычно требуется несколько лет, что свидетельствует о медленном росте опухоли. Установление факта эктопической секреции гормонов не означает, что она обязательно будет сопровождать весь процесс развития опухоли. Секреция гормонов может прекратиться или уменьшиться до уровня, не имеющего клини­ческого значения как спонтанно, так и после облучения или химиотерапии. При рецидивах -опухоли гормональная секреция опухоли возобновляется, хотя и не всегда.

Помимо воздействия на больного, эктопическая секреция гормонов имеет много других важных биологических значений. Поскольку секретируемые опухолью факторы, проявляющие биологические эффекты, вряд ли уникальны, их идентифи­кация и характеристика помогают в изучении естественных (эутопические) пептидов. Например, секретируемый опухолью фактор, высвобождающий гормон роста, был основой для выделения, очистки и структурной оценки гипоталамиче­ского фактора. В настоящее время недостаточно изучен вопрос о возможном влиянии эктопически секретируемых гормонов на рост и переживаемость самой опухоли.

Диагностика. Иногда клинические проявления эктопической секреции гормонов настолько очевидны, что позволяют поставить правильный диагноз до определения их уровня. Гинекомастия у мужчин при отсутствии какой-либо связи с циррозом или недостаточностью яичек позволяет предположить эктопическую секрецию гонадотропина, в то время как синдром Кушинга на фоне усиленной пигментации кожи или выраженной мышечной слабости, обусловленной гипогликемией, свиде­тельствует об эктопической секреции АКТГ.

Однако чаще клинические проявления избыточной продукции гормонов бывают весьма незначительными или полностью отсутствуют. В этих случаях общий уровень гормонов, например АКТГ, может быть повышен непропорционально проявляемому биологическому эффекту. Причиной этого может служить отсутствие или недо­статочная биологическая активность молекул предшественника АКТГ. Идентифи­цировать эти гормональные формы можно с помощью хроматографии или спе­цифического радиоиммунного исследования. Точно так же непропорциональное повышение уровня ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) может отражать присутствие гликопротеиновой альфа-субъединицы, биологически неактивной, но перекрестно реагирующей при проведении ряда радиоиммунных исследований. Специальные исследования по выявлению альфа-субъединицы проводят с целью подтверждения диагноза.

В целом ряде случаев эктопическую секрецию гормонов можно предположить при снижении уровня гормонов за счет их подавления по механизму обратной связи. Так, например, низкий или неопределяемый уровень инсулина или гормона околощитовидных желез на фоне гипогликемии или гиперкальциемии позволяет предположить опухоль, секретирующую соответственно инсулиноподобный фактор роста или гуморальный гиперкальциемический фактор злокачественности.

Нарушения регуляторных механизмов обратной связи также могут свидетель­ствовать о том, что повышение уровня гормона в крови обусловлено его эктопи­ческой секрецией. Больные с эктопической продукцией АКТГ не реагируют на лечение глюкокортикоидами (вероятно, из-за отсутствия глюкокортикоидных ре­цепторов в опухолевой ткани), что позволяет отличить их от лиц с болезнью Иценко—Кушинга, зависимой от гипофизарного АКТГ. Очевидную супрессию АКТГ в некоторых случаях можно объяснить либо интермиттирующей его секре­цией опухолью (нетипичный и недостаточно изученный феномен эктопической секреции гормона), либо одновременной продукцией кортикотропинвысвобождающего фактора.

Если диагноз остается под сомнением или не выявлен источник секреции гормона, для выяснения локализации опухоли целесообразно произвести веноз­ную катетеризацию, как правило, под флюороскопическим контролем. При секреции опухолью гормонов для выяснения ее локализации и/или выявления ее метастазов чрезвычайно важно определить повышенный градиент концентрации исследуемого гормона.

Лечение. Лечение больного с опухолью, секретирующей гормоны, должно быть направлено, если это возможно, на ее удаление. Уровень гормона в крови может служить маркером полного иссечения опухоли или эффективности облучения и химиотерапии при неоперабельных опухолях, например при мелкоклеточной кар­циноме легкого. Кроме того, уровень гормона может вновь повыситься еще до появления клинических проявлений рецидива опухоли. Правда, в некоторых слу­чаях рецидивирующая опухоль не секретирует гормоны, поэтому уровень гормона не всегда отражает ее активность.

Часто к моменту постановки диагноза опухоль бывает неоперабельной или уже метастазирует. В этих случаях для подавления эктопической секреции гормона прибегают к помощи одного из двух других методов. Так, соматостатин и его аналог с пролонгированным действием подавляет секрецию гастрина, сосудоактивного кишечного пептида, купируют клинические проявления карциноидного синдрома. В настоящее время эти препараты проходят широкое испытание в клиниках США.

При невозможности подавить секрецию гормона можно попытаться заблокиро­вать его действие. Некоторые фармакологические препараты препятствуют воздействию гормонов на ткани-мишени. К ним следует отнести: 1) демеклоциклин, ингибирующий действие вазопрессина на почечные канальцы при синдроме «несоответствующего» антидиуретического гормона, обычно ассоциированного со злокачественными опухолями; 2) аминоглютетимид и метирапон и/или митотан, ингибирующие синтез стероидных гормонов в коре надпочечников при синдроме эктопической продукции АКТГ. Альтернативным лечением может служить удаление ткани-мишени, что позволяет избежать развития опасных для жизни осложнений и несколько продлить относительно бессимптомный период, если опухоль сама по себе неопасна или растет медленно. Например, к помощи адреналэктомии прибе­гают при синдроме эктопической продукции АКТГ, а гастрэктомии — при опас­ных для жизни желудочных кровотечениях, обусловленных злокачественной опу­холью, продуцирующей гастрин. Следует отметить, что в будущем эти формы лече­ния будут использоваться все реже, поскольку в настоящее время становятся до­ступными более новые и более специфичные лекарственные препараты.

Эктопические гормоны как маркеры опухолевого процесса. С открытием фено­мена эктопической секреции гормонов появилась надежда на то, что измерение их уровня может быть широко использовано для диагностики клинически не рас­познаваемых опухолей. Несмотря на то что знания об эктопически секретируемых гормонах постоянно увеличивается, надежда на их практическое использование с этой целью остается очень слабой. Число выявленных секретируемых гормонов увеличилось до такой степени, что высокая стоимость исследований по их опреде­лению препятствует проведению скрининговых исследований. Даже если бы число эктопически секретируемых гормонов было не так велико, ограниченная диагно­стическая ценность этого метода, связанная с недостаточной корреляцией лока­лизации опухоли и специфичности секретируемого ею гормона, обусловливает необходимость локализовать опухоль с помощью других методов. Проведение скрининговой программы позволяет получить относительно небольшое число поло­жительных результатов. Более того, остается недоказанным то, что проведение подобных исследований существенно повлияет на уровень заболеваемости и смертности. Таким образом, скрининговая программа по выявлению эктопической секреции гормонов не составляет части обычных диагностических исследований при этих формах злокачественных опухолей.