ГЛАВА 139. ЭНТЕРОВИРУСЫ И РЕОВИРУСЫ

К. Джордж Рэй (С. George Ray)

Общие положения

Род Enterovirus относится к семейству Picornaviridae и включает вирусы полиомиелита человека (полиовирусы), вирусы Коксаки человека, вирусы ЕС О человека и энтеровирусы человека. Число серотипов, способных инфицировать человека, приближается к 70, и в ближайшем будущем, видимо, будет обнару­жено еще больше. Их название означает, что они способны инфицировать ки­шечник, главным образом эпителиальные и лимфоидные ткани, и выделяться во внешнюю среду с фекалиями.

Энтеровирусы могут вызывать параличи, энцефалитические и острые асепти­ческие менингеальные синдромы, плевралгию, экзантемы, перикардит, миокардит, неспецифические лихорадочные состояния, молниеносно протекающие заболева­ния у новорожденных, а также многие другие. Некоторые из них могут приводить к постоянным необратимым изменениям, другие — вызывать хронические, пе­риодически обостряющиеся активные патологические процессы.

Поскольку эти вирусы имеют много общих свойств, они вначале будут рас­смотрены как одна группа. Некоторые специфические свойства будут подробно обсуждены далее в этой главе.

Характеристики энтеровирусов. Размеры вирусов, относящихся к семейству пикорнавирусов, чрезвычайно малы: диаметр их 17—28 нм. Вирус имеет одно­спиральную РНК, икосаэдрическую симметрию. В отличие от риновирусов энтеровирусы устойчивы к эфиру, кислой среде (рН 4,0) и желчи. Им присуща катионная стабильность. В присутствии сульфата магния резистентность вирусов к термической инактивации повышается. Они могут долгое время сохранять жизненную активность в сточных водах и хлорированной воде при условии нали­чия достаточного количества органических остатков. Хотя некоторые серотипы энтеровирусов имеют общие антигены, достоверной серологической связи между основными классами, перечисленными в табл. 139-1, нет. Точная идентификация выделенных вирусов обычно требует проведения нейтрализационных тестов.

Многие представители семейства пикорнавирусов могут быть изолированы в культурах клеток приматов (человека или обезьян). Однако отдельные штаммы, такие как некоторые серотипы вируса Коксаки группы А, плохо размножаются на клеточных культурах, поэтому для их выделения может потребоваться инокуляция вируса новорожденным мышам. Результаты инокуляции вируса новорожденным мышам послужили основанием для первичной классификации вирусов Коксаки на группы А и В. После инокуляции вируса мышам в возрасте не старше 24 ч, через 2 — 12 дней наблюдения у животных, инфицированных вирусами группы А, развивается обширный некротический воспалительный про­цесс, поражающий скелетные мышцы, вызывающий вялый паралич и смерть. У животных, инфицированных вирусом группы В, развивается энцефалит, при­водящий к спастическим изменениям, а в ряде случаев — к судорогам. Патоло­гические изменения, наблюдаемые в других органах, также отличны при инфицировании животного вирусами этих двух групп, что иногда помогает их диффе­ренцировать по результатам гистопатологических исследований. Вирусы ECHO и полиовирусы не столь патогенны для мышей, если не использовать специаль­ные адаптивные процедуры. Несколько типов энтеровирусов (с 68 по 72), осо­бенности роста и воздействия на макроорганизм у которых сходны, были класси­фицированы в отдельную группу. Гепатит А был отнесен к энтеровирусам типа 72 и рассматривается в гл. 247.

Таблица 139-1. Энтеровирусы человека

¹ Включает несколько подтипов; вирус Коксаки А23 идентичен вирусу ECHO 9.

² Классификация недавно описанных энтеровирусов основана на их общих биоло­гических свойствах. Они идентифицируются цифрами. Энтеровирус 72 соответ­ствует вирусу гепатита А.

Основным естественным хозяином полиовирусов, вирусов Коксаки и вирусов ECHO служит человек. Существуют энтеровирусы животных, имеющих ограни­ченный круг хозяев и непатогенных для человека. Напротив, вирусы, идентич­ные или сходные с энтеровирусами человека, были выделены у кошек и собак. Вопрос о том, вызывают ли они заболевания у данных животных, продолжает обсуждаться. При этом нет данных о передаче их от животных человеку.

Эпидемиология. Энтеровирусы распространены повсеместно. Часто имеет место бессимптомное течение инфекции. В зависимости от серотипа или штамма, вызвавшего заболевание, исходного иммунного статуса пациента и его возраста клинически заболевание может проявиться у 2 — 100% инфицированных. Часто встречаются вторичные инфекции среди лиц, проживающих в одном доме: частота их достигает 40 — 70% и зависит от численности семьи, скученности проживания и санитарных условий.

Имеется тенденция к сезонному повышению числа заболевших. Эпидемии обычно возникают летом и осенью. В странах с субтропическим и тропическим климатом продолжительность периода распространения заболевания иногда растягивается и до зимнего сезона. В некоторые годы определенные серотипы выступают в качестве доминирующих. Затем их активность уменьшается, но только для того, чтобы проявиться эпидемиями через несколько лет. Предугадать, какой серотип будет доминировать в том или ином году, невозможно.

Чаще всего инфекция распространяется прямым или непрямым фекально-оральным путем. После попадания в организм вирус в течение 1 — 4 нед нахо­дится в ротоглотке; выделение вируса во внешнюю среду с фекалиями может длиться 1 — 18 нед. Иногда источником инфекции могут быть зараженные сточ­ные воды, пища или насекомые-переносчики (мухи, тараканы). Чаще, однако, инфекция распространяется непосредственно от человека к человеку. Прибли­зительно в 60% случаев вирус выделяют у детей в возрасте 9 лет или моложе.

Длительность инкубационного периода различна, но, как правило, составляет 2—10 дней. Заболевание редко проявляется лишь у одного члена семьи, но клинические симптомы его могут варьировать у лиц, проживающих вместе.

Патогенез и патологические изменения. После первичной репликации вируса в эпителиальных клетках и лимфоидных тканях верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта может начаться вирусемия, приводящая к диссеминации возбудителя по всему организму. Вероятные органы-мишени различаются в зависимости от штамма вируса и его тропизма, но, как правило, это централь­ная нервная система, сердце, эндотелий сосудов, печень, поджелудочная железа, гонады, легкие, скелетные мышцы, синовиальные ткани, кожа и слизистые оболочки. При гистопатологических исследованиях наблюдают клеточный некроз и мононуклеарно-клеточные воспалительные инфильтраты, локализующиеся прежде всего в периваскулярных областях. Считается, что первичное повреждение тканей является результатом литического цикла вирусной репликации. В момент появления первых симптомов заболевания вирусемия обычно не обнаруживается. Окончание репликации вируса совпадает с началом циркуляции интерферона, нейтрализующих антител и мононуклеарно-клеточной инфильтрацией инфициро­ванных тканей. Первыми в иммунном ответе участвуют антитела класса IgM, исчезающие через 6—12 нед после начала заболевания. Их место занимают специфические антитела класса IgG. Важная роль антител в инфекционном процессе подтверждается наблюдениями о том, что при заболеваниях, сопро­вождающихся недостаточностью антител, репликация энтеровирусов происходит на протяжении длительного периода.

Если первое острое повреждение тканей может быть следствием литического влияния вируса на клетку, то многие вторичные изменения обусловлены, видимо, иммунологическими процессами. Энтеровирусный полиомиелит, генерализованное поражение новорожденных, асептический менингит, энцефалит, экзантемы, острые респираторные заболевания считаются проявлениями первичной литической инфекции и могут быть диагностированы с помощью рутинных методов изоляции вируса и типирования специфических антител. С другой стороны, установить связь с энтеровирусами таких синдромов, как миоперикардит, нефрит и миозит, удалось только лишь на основании данных серологических и эпидемиологических исследований. Патогенез этих заболеваний неясен. Однако складывается впечатление, что острая фаза инфекционного процесса может протекать в легкой форме, или субклинически, и часто стихать к моменту, когда заболевание становится клинически очевидным. Собственно заболевание, видимо, представляет собой иммунный ответ организма на повреждение тканей, вызван­ных вирусом или вирусными антигенами, или антигенами, образовавшимися под влиянием вируса и локализующимися в'пораженных тканях. Результаты экспе­риментов с вирусами Коксакй на животной модели подтверждают эту ги­потезу.

Внедрение в организм иммунологически здорового пациента специфического серотипа сопровождается образованием антител, т. е. гуморальной реакцией. Эти антитела могут быть обнаружены с помощью нейтрализационных методов спустя многие годы. К реинфекции тем же самым серотипом развивается относительный иммунитет. Однако имеются сообщения о реинфекциях, которые обычно протекают субклинически или сопровождаются легким течением заболе­вания. Несмотря на то что имеются общие серотипы для энтеровирусов некоторых классов (например, группа В вирусов Коксаки), нет доказательств выраженного гетеротипического иммунитета к инфекции, вызванной различными серотипами.

Лабораторная диагностика. При острых энтеровирусных инфекциях диагно­стика основана прежде всего на результатах изоляции вируса из смывов глотки, прямой кишки, из жидкостей организма или различных тканей, из фекалий. За исключением детей раннего возраста, в момент появления клинических симптомов вирусемия практически не поддается обнаружению. При поражении центральной нервной системы в 10—85% случаев посевы спинномозговой жидкости, взятые в острой фазе заболевания, могут быть положительными (за исключением полиовирусной инфекции, при которой выделить вирус из СМЖ удается лишь в редких случаях). Частота выделения вируса зависит от стадии заболевания и серотипа вируса. Непосредственная изоляция вируса из пора­женной ткани или жидкости организма, находящейся в закрытом пространстве (например, плевральная, перикардиальная или спинномозговая), обычно под­тверждает диагноз. Выделение энтеровируса из ротоглотки указывает на этиоло­гическую связь его с заболеванием, так как обнаружить здесь вирус можно только в период времени длительностью от 2 дней до 2 нед с момента внедрения патогенного агента. Изоляция вируса из препаратов фекалий должна интерпре­тироваться с осторожностью, так как бессимптомное выделение вируса во внешнюю среду из толстого кишечника может продолжаться в течение 4 мес.

Кроме того, диагноз может быть подтвержден четырехкратным или более изменением титра нейтрализующих антител при сравнении парных препаратов сыворотки, взятой в острой фазе заболевания и в фазе выздоровления. Этот метод дорог и трудоемок, требует тщательного отбора серотипов для использо­вания в качестве антигенов. Поэтому серодиагностику применяют в критических ситуациях, когда вирус можно выделить только из периферических источников (например, из фекалий), или в случае заболеваний (например, миоперикардит), при которых рутинное взятие посевов малоинформативно, а число серотипов, способных вызвать заболевание, ограничено. Количественная интерпретация титра антител при однократном исследовании сыворотки нередко бывает целе­сообразна при постановке диагноза, так как даже у здорового человека могут встречаться антитела к различным серотипам вируса, а титры их могут колебать­ся в широких пределах. При острой полиовирусной инфекции определенную помощь при диагностике может оказать определение титра комплементсвязывающих антител в острой фазе заболевания и в периоде выздоровления.

Величины таких показателей, как лейкоцитоз и скорость оседания эритро­цитов, лишь незначительно увеличены. При некрозе (например, печени, легких) отмечают нейтрофильную реакцию. У больных с гепатитом обнаруживают гипербилирубинемию и повышение активности трансаминаз и щелочных фосфатаз. Часто возникает транзиторная альбуминурия; гематурия наблюдается редко.

Профилактика и лечение. В настоящее время имеются вакцины для про­филактики только полиовирусной инфекции. Подробно о них будет сказано ниже. Несмотря на то что правильная обработка экскрементов и тщательное соблю­дение правил личной гигиены являются повсеместно пропагандируемыми сред­ствами профилактики, обычный карантин или изоляция больного в семье или в обществе мало помогают при ограничении распространения энтеровирусов.

Ни один из доступных в настоящее время антивирусных препаратов или глобулинов, полученных из иммунной сыворотки, не может быть использован для лечения или профилактики энтеровирусной инфекции с необходимой степенью эффективности. Единственным исключением может быть иммуноглобулин с вы­соким титром, который используют для лечения хронического энтеровирусного энцефалита у больных с дефицитом антител. В остальных случаях лечение носит исключительно симптоматический и поддерживающий характер. Несмотря на то что использование глюкокортикоидов при этом обычно противопоказано, к ним как к последнему средству прибегают при тяжелом миокардите.