ГЛАВА 103. МЕНИНГОКОККОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

Гарри Н. Бети (Harry N. Beaty)

Определение. Менингококк (диплококк из рода Neisseria) вызывает ряд за­болеваний, к важнейшим из которых относятся менингит и бактериемия.

Этиология. В окрашенных мазках менингококки представлены грамотрицательными одиночными кокками или диплококками с уплощенными стенками в местах их соприкосновения. Они хорошо растут на твердых или полужидких сре­дах, содержащих кровь, сыворотку или асцитическую жидкость, быстро размно­жаются при температуре 35—37°С и в атмосфере со сниженным содержанием кис­лорода и в присутствии 5—10% углекислого газа. Менингококки легко вы­деляются из биологических жидкостей, если их (только что полученные) помеща­ют в теплые чашки с шоколадным агаром и инкубируют в течение 18—24 ч в сосуде со свечой или в более сложном аппарате, обеспечивающем благоприятные усло­вия для их роста.

Нейссерии отличаются относительно ограниченными биохимическими свой­ствами, однако в них содержится цитохромоксидаза, ответственная за поло­жительный оксидазный тест; имеющие клиническое значение виды обычно диффе­ренцируют с учетом их способности продуцировать кислоту в глюкозе, мальтозе или сахарозе. Менингококк, как правило, ферментирует как глюкозу, так и мальтозу, однако иногда выделяются мальтозоотрицательные штаммы.

По результатам реакций агглютинации с иммунной сывороткой менингококки можно разделить на несколько серологических групп. Используемая в настоящее время классификация включает в себя группы от А до Z. Имеющие клиническое зна­чение новые группы входят в состав групп V и W 135. Большие группы отличаются значительной гетерогенностью, однако при этом есть возможность разделить их на подгруппы с помощью дополнительных серологических маркеров. Не капсулярные антигены лежат в основе разделения штаммов, составляющих группы, на от­дельные типы.

Эпидемиология. В естественных условиях менингококки обитают в носоглотке человека и о каких-либо других их резервуарах или переносчиках неизвестно. Передача микроорганизма от человека человеку происходит воздушно-капельным путем. По-видимому, контактно-бытового пути передачи не существует. Менинго­кокки вызывают как эпидемии, так и спорадические случаи заболевания, причем в историческом плане в распространенности менингококковой инфекции отме­чаются циклические изменения с происходящими через каждые 8—12 лет и про­должающимися в течение 4—6 лет повышениями уровня заболеваемости. Последнее повышение было зарегистрировано в 1965 г. В следующие годы заболеваемость сни­зилась почти до постоянного показателя (примерно один случай на 100000 по­пуляций в год). На распространенность менингококковой инфекции влияют также сезонные факторы: самые низкие показатели заболеваемости отмечаются в середине лета, а самые высокие — зимой и ранней весной.

Наиболее высока заболеваемость среди детей в возрасте 6 мес — 1 год, са­мый низкий — среди лиц в возрасте старше 20 лет. Причины различий в заболе­ваемости в различных половых группах остаются неясными, однако менингит и менингококкемия намного чаще встречаются у мужчин, чем у женщин. Заболеваемость среди имевших бытовые контакты с больным при спорадических случаях менингококковой инфекции почти в 1000 раз выше общего уровня для всего насе­ления данной местности. В период эпидемий заболеваемость среди имевших бы­товые контакты может в 15000 раз превышать общие показатели для всей популя­ции. Анализ вспышек менингококковой инфекции группы А на Аляске и в северо­западных регионах США свидетельствует о том, что риск инфекции повышен у больных алкоголизмом и v коренных жителей Аляски, а также у больных с де­фицитом одного или более компонентов комплемента. Новобранцы также особенно восприимчивы к менингококковой инфекции, хотя ее вспышки среди этой категории населения прекратились после начала рутинного использования менингококковых вакцин 10 лет тому назад.

В первой половине настоящего столетия эпидемии менингококковой инфекции в США вызывались в основном микроорганизмами группы А. За последние два 10-летия ее вспышки среди военнослужащих и гражданского населения стали вызы­ваться менингококками вначале группы В, затем группы С. В настоящее время группа В ответственна за 50-55% зарегистрированных случаев заболеваний. На долю микроорганизмов, входящих в состав групп С, W 135 и V, приходится 20—25, 15 и 10% соответственно. К группе А относится только 1--2% выде­ленных менингококков, однако у жителей Аляски и северо-западных регионов Ти­хоокеанского побережья в 30—60% случаев инфекция бывает обусловлена менин­гококками этой серогруппы.

Изучение менингококков, выделенных от больных, свидетельствует о том, что лишь очень небольшая часть обитающих во внешней среде штаммов вызывает заболевание. Общие мембранные антигены, близкое сходство структур рестриктивной эндонуклеазы, а также способность формировать пили и выделять эндотоксин коррелируют с вирулентностью менингококков.

Одновременно с изменениями в составе доминирующих серогрупп, вызывающих заболевание, увеличивается и уменьшается количество выделяемых микроор­ганизмов, устойчивых к сульфадиазину. В начале 60-х годов большинство менинго­кокков группы В проявляло устойчивость к сульфадиазину, в 1982 г. более 90% их были чувствительны к нему. Аналогичным образом, когда стала доминировать серогруппа С, как правило, выявлялась устойчивость к этому препарату. В настоящее время устойчивость к нему регистрируется весьм.а редко у всех штаммов, за исключением менингококков группы В, 30% которых проявляют устойчивость.

Способность менингококков вызывать крупные вспышки вновь наглядно была продемонстрирована эпидемиями в Бразилии, Финляндии и странах Африки. С помощью массовых программ иммунизации удалось ограничить масштабы двух из этих крупнейших эпидемий.

Бактерионосительство. В межэпидемический период в носоглотке у 2-15% горожан обнаруживают менингококки. При спорадическом случае менингококковой инфекции уровень бактерионосительства среди тесно контактировавших с больным может повыситься до 40%, а в закрытых коллективах или во время эпидемий может достигать 100%. Несмотря на то что некоторые лица бывают носителями менингококков на протяжении многих лет, носоглоточная инфекция обычно транзиторна, и у 75% бактерионосителей микроорганизмы исчезают в течение не­скольких недель или месяцев. Передача инфекции от больного больному регист­рируется редко, причем ее источниками в очагах распространения обычно ста­новятся бактерионосители, а не больные. Даже при этом уровень распростра­ненности менингококковых заболеваний может быть связан с уровнем бактерионосительства только в самом общем виде, при этом развитие болезни зависит главным образом от иммунологического статуса макроорганизма и других фак­торов, обусловливающих распространение инфекции за пределы носоглотки, а также от вирулентности штамма.

Иммунитет. Данные о том, что менингококковым менингитом заболевают пре­имущественно дети, свидетельствуют в пользу того, что у большинства лиц в те­чение первых 10-летий жизни вырабатывается естественный иммунитет. Между восприимчивостью к менингококковому заболеванию и отсутствием в сыворотке бак­териальных антител существует корреляция, при этом у большинства взрослых определяются антитела к патогенным штаммам возбудителя. Естественная им­мунизация является, по-видимому, результатом бессимптомного носительства менингококков в носоглотке. В результате вырабатываются антитела не только к инфицирующему штамму возбудителя, но и перекрестно реагирующие даже после колонизации менингококками из других групп. Обычно в результате менингококкового менингита или менингококкемии возникает группоспецифический иммунитет, при этом отмечались случаи рецидива менингококкового заболевания. Дефицит компонентов комплемента С6, С7 или С8 относится к серьезным факто­рам риска в отношении рецидива бактериемии, вызванной патогенными штаммами нейссерий, причем значительно чаще у лиц, впервые заболевших менингококковой инфекцией, чем среди популяции в целом.

Патогенез. Первичным очагом менингококковой инфекции служит носоглотка. В большинстве случаев инфекция носоглотки протекает в субклинической форме, однако иногда определяется местный воспалительный процесс с умеренными кли­ническими проявлениями. Из носоглотки менингококки распространяются с кровотоком, после этого, как правило, менингококковое заболевание проявляется кли­нически. Гнойный менингит представляет собой форму метастатической инфекции, либо протекающей на фоне менингококкемии, либо представляющей собой основной синдром. Иногда более обширный воспалительный процесс проявляется острым диффузным энцефалитом.

Несмотря на то что вызывающие повреждение тканей механизмы неизвестны, некоторую роль в этом, по данным экспериментов на лабораторных животных, по-видимому, играет эндотоксин, сходный по биохимическим и биологическим свой­ствам с эндотоксинами кишечных бактерий. Он, возможно, вызывает гипотензию и сосудистый коллапс, которые отмечаются при молниеносной форме менингококке­мии, и, вероятно, играет роль в патогенезе пурпуры и кровоизлияний во внут­ренние органы. Тромбозы кожных венул, синусоидов надпочечников, а также ка­пилляров почечных клубочков чаще всего встречаются у умерших от молниеносной формы менингококкемии, причем они весьма сходны с патологическими измене­ниями при экспериментальном феномене Шварцманна, вызванном введением эндотоксина.

Клинические проявления. У 90—95% больных с менингококковой инфекцией определяют менингококкемию и/или менингит.

Менингококкемия. У 30—50% больных с клиническими проявления­ми болезни выявляют менингококкемию без признаков менингита. Заболевание мо­жет начаться внезапно, однако обычно вначале появляются неспецифические продромальные симптомы: кашель, головная боль и боль в горле, после которых неожиданно резко повышается температура тела, присоединяются озноб, артралгии, а также миалгии, которые могут быть особенно выражены в ногах и в области спины. Общее состояние больного обычно тяжелое с выраженной прострацией. На фоне высокой температуры тела, тахикардии и тахипноэ может наступить умеренная гипотензия. Однако клинические признаки шока обычно отсутствуют, за исключением молниеносных форм менингококкемии. По мере развития менинго­кокковой бактериемии примерно у 75% больных появляется типичная петехиальная сыпь. Часто она бывает необильной и локализуется в подмышечных впадинах, в области фланков брюшной стенки, запястий и голеностопных суставов. Нередко петехии локализуются в центре слабоокрашенных пятнистых высыпаний, причем по мере прогрессирования болезни они могут превратиться в узловатые элементы. Иногда диагноз менингококкемии может быть установлен при обнаружении грамотрицательных диплококков в соскобах из этих узлов. В тяжелых случаях развиваются пурпуры или обширные экхимозы, распространенная петехиальная сыпь или пурпура свидетельствует об очень тяжелом течении болезни. Однако отсутствие сыпи необязательно исключает возможность тяжелого заболевания.

Молниеносная менингококкемия, или синдром Уотерхауза— Фридериксена, представляет собой менингококкемию с явлениями сосудодвигательного коллапса и шока. Она встречается у 10—20% больных с генерализованной менингококковой инфекцией и часто заканчивается летально. Заболевание начинается внезапно и часто уже через несколько часов больной находится в глубокой прострации. Петехии и элементы пурпуры быстро увеличиваются, при этом возможны обширные подкожные кровоизлияния. В начале заболевания, до наступления шока, отмечается генерализованный спазм сосудов; сознание боль­ного ясное, он бледен, губы у него синюшные, руки и ноги холодные на ощупь. При наступлении шока больной впадает в коматозное состояние, у него уменьша­ется сердечный выброс и снижается артериальное давление. Если начинающийся шок не распознается и не назначается в неотложном порядке соответствующее ле­чение, почти неизбежен летальный исход в результате сердечной и/или дыхатель­ной недостаточности. В период выздоровления у больного можно наблюдать обиль­ное шелушение в местах высыпаний или утрату пальцев в результате гангрены.

Хроническая менингококкемия, редкая форма менингококковой инфекции, продолжается в течение нескольких недель или месяцев и сопровожда­ется лихорадочным состоянием, высыпаниями на коже и артритами или артралгиями. Для нее типична перемежающаяся лихорадка, причем в периоды, когда температура тела находится в пределах нормы; это состояние может продолжать­ся в течение нескольких дней, общее состояние бывает удовлетворительным. Обычно сыпь состоит из макулонапулезных или полиморфных элементов, число которых то увеличивается, то уменьшается в зависимости от температуры тела, кроме того, могут появляться петехиальные или узловатые элементы. У 2/3 боль­ных в процесс вовлекаются суставы и примерно у 20% выявляют спленомегалию. Если диагноз этой формы инфекции не устанавливается вовремя и не проводится собтветствующее лечение, возможно развитие таких осложнений, как менингит, кардит или нефрит.

Менингит. Эта форма менингококковой инфекции встречается главным об­разом у детей в возрасте 6 мес — 10 лет. К ее самым частым симптомам относят­ся лихорадочное состояние, рвота, головная боль, нарушение сознания или летар­гия; примерно у 25% больных симптомы появляются внезапно, интенсивность их быстро нарастает. Однако чаще заболевание начинается с симптомов инфекции дыхательных путей и последующего ухудшения состояния больного в течение не­скольких дней. У 20—40% больных выявляют менингит без клинических признаков менингококкемии, диагноз при этом устанавливается при бактериологическом исследовании спинномозговой жидкости. Однако, если менингит сопровождается петехиальной сыпью и элементами пурпуры, следует поставить предварительный диагноз менингококковой болезни, поскольку подобная клиническая картина при других инфекциях встречается исключительно редко.

Редкие клинические проявления. Менингококки редко вызывают конъюнктивит или синусит. В прошлом первичная пневмония считалась редким проявлением менингококковой инфекции, однако за последнее время число по­добных случаев увеличилось. По данным одного из исследований, были выявлены 68 больных пневмонией военнослужащих новобранцев, вызванной менингококками группы V. Сообщается также о случаях бактериального эндокардита, первич­ного перикардита, артрита и остеомиелита менингококковой этиологии. Очень редко менингококки бывают ответственны за болезни половых органов, клинически не отличимые от гонококковой инфекции. Менингококки все чаще выделяют из мочеполовых путей и прямой кишки больных обоего пола при клинических проявле­ниях болезни или без них.

Данные лабораторных исследований. За исключением бактериологических данных, результаты лабораторных анализов имеют небольшую ценность при диа­гностике менингококковой инфекции. Число сегментоядерных лейкоцитов обычно составляет 12—40•10⁹/л, однако при менингококкемии оно может оставаться в пределах нормы или уменьшено. Больные с анемией встречаются редко, концентрация электролитов в сыворотке и мочевины в крови бывает в пределах нормы, если за­болевание не осложняется шоком. У больных с выраженными геморрагическими проявлениями может отмечаться тромбоцитопения и снижается уровень цирку­лирующих факторов свертывания крови в результате диссеминированного внутри-сосудистого свертывания. При менингите повышается давление спинномозговой жидкости, в ней обычно определяют 0,1—40•10⁹/л сегментоядерных нейтрофилов. Количество белка увеличено, а концентрация глюкозы почти всегда бывает ме­нее 350 мг/л и часто колеблется между 0 и 100 мг/л.

Часто менингококки высевают из крови или спинномозговой жидкости, а иногда и из содержимого участков поражённой кожи или суставов. Кроме того, грамотрицательные диплококки могут быть обнаружены в окрашенных мазках, приготовленных из содержимого петехиальных элементов или лейкоцитов пери­ферической крови больного с менингококкемией. Менингококковый менингит при исследовании мазка спинномозговой жидкости диагностируется примерно у половины больных, однако и в этих случаях количество внутриклеточно рас­положенных микроорганизмов бывает небольшим и они с трудом обнаруживаются.

Осложнения. У 5—20% больных с менингококковой инфекцией появляются герпетические высыпания на губах. При проведении соответствующего лечения другие виды осложнений, которые могут быть результатом вовлечения в процесс структур нервной системы или вторичных очагов инфекции, встречаются редко и часто преходящи. В остром периоде менингита у 10—20% больных происходят приступы судорог или наступает глухота, однако эпилепсия после него отме­чается редко, а частота необратимого поражения VIII пары черепных нервов, вероятно, не превышает 5%. В редких случаях определяют нсйропатию перифериче­ских нервов, паралич черепных нервов и гемиплегию, однако они обычно пол­ностью нивелируются в течение 2—4 мес. Очень редки случаи развития гидроцефалии и тромбоза венозных синусов, которые в прошлом часто осложняли менингококковый менингит. После перенесенного менингита некоторые больные в течение нескольких месяцев предъявляют жалобы на приступы головных болей, эмоцио­нальную лабильность, бессонницу, боли в спине, ухудшение памяти и на невозмож­ность сосредоточиться. Остается неясным, какие органические изменения лежат в их основе, однако они обычно исчезают через 1—2 года после перенесенного за­болевания.

К частым метастатическим осложнениям (у 2-10% больных) при менингококкемии относится артрит. Как правило, в процесс вовлекается несколько суставов, причем признаки артрита могут появиться лишь после начала лечения по поводу менингита или менингококкемии. В суставной жидкости обычно со­держится большое число гранулоцитов, однако менингококки обнаруживаются редко. Если посевы содержимого суставной полости стерильны, возможно, в па­тогенезе артрита играют роль иммунологические механизмы. Весьма редки случаи необратимых изменений суставов.

Очень редко стали встречаться и больные с другими гнойными осложнениями после начала широкого применения антибиотиков. Иногда выявляют пневмонию, од­нако неясно, вызвана она менингококками или другой сопутствующей бактери­альной флорой. Исключительно редки случаи бактериального эндокардита, однако у многих умерших от менингококковой инфекции при аутопсии определяют мио­кардит. Механизм вовлечения в процесс миокарда неизвестен, однако сердечная недостаточность может быть важным фактором в патогенезе шокового синдрома при менингококкемии. Примерно у 5% больных выявляют шум трения перикарда или электрокардиографические признаки перикардита, очень редко может раз­виться гнойный перикардит.

Диагностика. Основанием для диагностики менингококковой инфекции слу­жит обнаружение менингококков в посевах крови, спинномозговой жидкости, соскобов с элементов сыпи у больного с типичной клинической картиной. Весьма ценно для диагностики менингококкового менингита обнаружение антигена в спинномозговой жидкости с помощью реакций латексагглютинации или встречного иммуноэлектрофореза. Однако с их помощью не выявляются антигены возбудителей группы В. Выделение менингококков из носоглотки не дает само по себе осно­вания для диагноза менингококковой инфекции.

Менингококковую болезнь необходимо дифференцировать по существу лишь от немногих заболеваний. Если менингококковый менингит протекает без при­знаков бактериемии, его клинические проявления те же, что и при менингитах другой этиологии. Иногда клинику менингококкемии могут напоминать высы­пания при банальных вирусных инфекциях, микоплазменные инфекции, пятнистая лихорадка Скалистых гор (см. гл. 148), а также пурпура при васкулитах.

Лечение. При подозрении на менингококковую инфекцию или установлении этого диагноза следует как можно раньше начать антибиотикотерапию. Препара­том выбора служит пенициллин G, который следует вводить внутривенно. Су­точная доза при менингите у взрослых составляет 12—24 млн ЕД, а у детей 16 млн ЕД/м². При изолированной менингококкемии можно назначать 5—10 млн ЕД/сут. поскольку в таких случаях нет необходимости обеспечивать высокий уровень антибиотика в спинномозговой жидкости. Если лечение в этих дозах продолжается в течение не менее 7 дней или 4—5 сут после нормализации температуры тела, заболевание рецидивирует крайне редко. Менингококки чув­ствительны к хлорамфениколу (левомицетин), однако его следует назначать толь­ко тогда, когда у больного имеется аллергия к пенициллину. В этом случае приемлемой альтернативой служит дробное введение левомицетина гемисукцината в суточной дозе 4,0-6,0 г (взрослому). Есть сообщения о лечении неболь­шого числа больных менингококковым менингитом некоторыми препаратами цефалоспоринов третьего поколения (см. гл. 88), однако их не следует широко использовать до тех пор, пока не будут проведены более обширные клинические исследования их эффективности. Ввиду того, что значительная часть выделенных менингококков устойчива к сульфаниламидам, их не следует назначать изолированно при менингококковых инфекциях: их сочетание с пенициллином не дает никаких преимуществ.

Наряду с лечением противобактериальными препаратами больные с ме­нингококковой инфекцией должны получать поддерживающее лечение. Очень важно обеспечить поддержание водно-электролитного равновесии и предупредить респираторные осложнения у больного, находящегося р коматозном состоянии. При шоке следует обеспечить усиление перфузии внутренних органов путем созда­ния адекватного внутрисосудистого объема, коррекции сердечной недостаточ­ности и поддержания артериального давления на должном уровне. Сосудоактивные препараты следует использовать в зависимости от патофизиологических нарушений. Их легче всего можно определить путем тщательного наблюдения за давлением, газовым составом артериальной крови, сердечным выбросом, перифе­рическим сосудистым сопротивлением, давлением в легочной артерии и артериовенозной разницей кислорода. Возможным показанием для назначения норадреналина служит выраженная гипотензия. Однако, если основная задача заклю­чается в усилении перфузии тканей, вероятно, более эффективным средством в этом случае будет препарат типа дофамина. При сердечной недостаточности следует назначать диуретики и сердечные гликозиды. При выявлении диссеминированного внутрисосудистого свертывания можно попытаться провести лечение гепарином, цельной кровью или фибриногеном, однако при этом не следует ожидать выраженного положительного результата. В этих случаях могут быть полезны большие дозы глюкокортикоидов, что рекомендуется при септическом шоке (см. гл. 86), однако применение небольших замещающих доз вряд ли целесооб­разно.

Профилактика. В связи с широким распространением менингококков, устой­чивых к действию сульфаниламидов, проводились поиски альтернативных методов профилактики менингококковой инфекции. Полисахаридные антигены с высокой от­носительной молекулярной массой менингококков, относящихся к серологиче­ским группам А, С, V и W 135, после подкожного введения стимулируют выра­ботку группоспецифических бактерицидных антител. В настоящее время для борьбы с эпидемиями доступна четырехвалентная вакцина, содержащая упомя­нутые антигены. Рутинную иммунизацию рекомендуется проводить только лицам из групп высокого риска. До сих пор не удалось получить эффективную вакцину против менингококков группы В.

Химиопрофилактику следует назначать лицам, тесно контактировавшим с больным при спорадическом случае менингококковой инфекции. Если выделенный от больного возбудитель чувствителен к сульфаниламидам, рекомендуется про­филактический прием одного из препаратов этой группы в течение 2 дней. При отсутствии данных о чувствительности возбудителя пли его устойчивости к сульфаниламидам рифампицин в дозе 600 мг через каждые 12 ч в течение 2 сут у взрослых и 5—10 мг/кг с теми же интервалами у детей, возможно, прервет вре­менно состояние бактерионоснтельства и уменьшит распространение менинго­кокков.

В связи с доступностью эффективной вакцины ее рекомендуется использовать в качестве дополнительного средства при проведении химиопрофилактики среди лиц, имевших бытовые или другие тесные контакты с больным при спорадическом случае менингококковой инфекции.

Прогноз. До начала эры антибиотиков менингококковый менингит и менингококкемия почти неизбежно заканчивались смертью больного. В США при свое­временно начатом и соответствующем лечении уровень смертности при менингите без молниеносной менингококкемии достиг менее 10%, при этом редко стали встречаться больные с остаточными неврологическими нарушениями. Уровень летальности при молниеносной форме инфекции остается высоким, главным об­разом н связи с тем, что больные к моменту начала лечения часто уже находятся и состоянии необратимого шока. В большинстве случаев смерть наступает в течение 24—48 ч с момента поступления больного в клинику, при этом возможность смерти в течение нескольких часов после заражения менингококками совершенно здорового человека остается одной из самых грозных характеристик этой ин­фекции.