ГЛАВА 101. ДРУГИЕ КЛОСТРИДИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Деннис Л. Кеспер (Dennis L. Kasper)

Определение. Бактерии рода клостридий повсеместно распространены в при­роде. Это грамположительные спорообразующие облигатные анаэробы. Известно более 60 видов клостридий, многие из которых обычно считаются сапрофитами. Некоторые виды патогенны для человека и животных, особенно в условиях пони­женного окислительно-восстановительного потенциала. Эти микроорганизмы мо­гут вызывать разнообразные процессы: от местной локализованной инфекции ран до распространенного системного заболевания. Они ответственны в основном за три большие группы болезней: инфекции кишечника, кожи и мягких тканей и бактериемии. В проявлении некоторых из них основную роль играют токсины.

Этиология. В норме клостридий вегетируют у человека в желудочно-кишечном тракте и в женских половых путях, хотя иногда их можно обнаружить на коже или в ротовой полости. Как и другие патогенные анаэробные бактерии, клос­тридий полностью аэротолерантны. При инфекциях человека выделено по крайней мере 30 видов рода клостридий. На искусственных питательных средах они обра­зуют большое количество газа и субтерминальные эндоспоры. К наиболее важ­ным видам клостридий, обнаруживаемым в настоящей главе, относятся С. регfnngens. Представители этого вида клостридий имеют капсулу, неподвижны и редко образуют споры на искусственной питательной среде. Последние могут быть разрушены при кипячении. Палочки, вызывающие столбняк и ботулизм, рассмотрены соответственно в гл. 99 и 100.

Клостридии обнаруживаются в составе нормальной микрофлоры кишечника в концентрациях 10⁹—10¹⁰/л. Из 30 известных видов, вегетирующих в норме у здорового человека, чаще всего встречаются С. ramosim, затем синегнойная па­лочка. Эти микроорганизмы обычно присутствуют в почве в концентрации до 10/г. Несмотря на то что клостридий морфологически относятся к типичным грамположительным микроорганизмам, в клиническом материале, а также на искусственных питательных средах, находясь в стационарной фазе развития, многие из них могут не окрашиваться по Граму. Следовательно, интерпретиро­вать результаты окраски по Граму выращенных культур или мазков клинических образцов следует с особой тщательностью. При инфекционных процессах в раз­ных тканях и бактериемии чаще выделяют С. perfringens, реже С. novyi и С. septicum. При желудочно-кишечных инфекциях основным возбудителем колитов, связанных с применением антибиотиков, служит С. difficile, а при пищевых отравлениях и некротических энтеритах — С. perfringens.

Патогенез. Клостридий относительно редко вызывают тяжелые инфекции, несмотря на то что их можно выделить путем посева из большинства обширных травматических ран. Оказалось, что для развития тяжелых заболеваний, вы­званных клостридиями, весьма существенны некроз тканей и низкий окислитель­но-восстановительный потенциал. Для оптимального роста С. perfringens тре­буется около 14 аминокислот и 6 или 7 дополнительных факторов роста. Эти вещества не обнаруживаются в определяемых концентрациях в жидкостных сре­дах здорового человека, но присутствуют в некротизированных тканях. При раз­витии С. perfringens в некротических тканях зона их повреждения, образую­щаяся под влиянием выделяемых микроорганизмом токсинов, создает благоприят­ные условия для его прогрессирующего размножения. В том же случае, когда в кровоток из небольшого дефекта в стенке кишки проникает всего несколько мик­роорганизмов, они, напротив, не имеют возможности быстро размножаться, так как кровь, представляющая для них питательную среду, относительно бедна упомянутыми аминокислотами и факторами роста.

Синегнойная палочка обладает 17 факторами вирулентности, включая 12 активных тканевых токсинов и энтеротоксинов. На основании четырех основ­ных токсинов: альфа-, бета-, эпсилон- и йота-микроорганизм подразделяют на 5 основных типов (от А до Е). Альфа-токсин —это фосфолипаза С (лецитиназа), расщепляющая лецитин на фосфорилхолин и диглицерид. Этот тип токсина ассо­циируется с газовой гангреной. Известно, что он обладает гемолитическими свойствами, способностью разрушать тромбоциты и вызывать широко распростра­ненное поражение капилляров. При внутривенном введении альфа-токсин вызы­вает массивный внутрисосудистый гемолиз и повреждение митохондрий клеток печени. Он может играть важную роль в инициации инфекции мышечной ткани и привести к развитию газовой гангрены. Экспериментально установлено, что чем выше концентрация альфа-токсина в культуральной жидкости, тем меньшая инфицирующая доза синегнойной палочки требуется для развития инфекции. Защитный эффект антисыворотки прямо пропорционален содержанию в ней аль­фа-антитоксина. Известно также, что бета-, эпсилон- и йота-токсины усиливают проницаемость капиллярной стенки.

С. difficile продуцируют цито- и энтеротоксины. Цитотоксин оказывает выра­женное действие на культуру тканей и относительно чувствителен и специфичен для вызываемых этим видом микроорганизма энтероинфекций. Энтеротоксин (токсин А), по данным биологических исследований на экспериментальных мо­делях, оказывает значительно более сильное действие. Следовательно, он может играть важную роль в клинических проявлениях заболевания.

Клинические проявления. Кишечные инфекции. Пищевые отравления. С. perfringens — второй или третий по частоте этиологический фактор при пищевых отравлениях в США. Их вспышки обычно бывают обусловлены несо­блюдением технологии приготовления и хранения больших количеств пищи. Чаще всего инфицированию подвергаются мясо, продукты из него и домашняя птица. Источником заражения обычно служит приготовленное мясо, которое хра­нится на холоде, а затем (на следующий день) повторно подвергается варке или жарению, часто в измельченном виде. Штаммы С. perfringens, загрязняющие мясо, могут сохраняться при первоначальной обработке. Во время повторной теп­ловой обработки образуются их споры, из которых прорастают бактерии. При вспышках острых отравлений могут заболеть до 70% лиц, контактировавших с инфекцией. Симптомы пищевого отравления, вызванного штаммами типа А, развиваются через 8—24 ч после приема инфицированных продуктов. Основные симптомы включают в себя эпигастральные боли, тошноту, водянистые испраж­нения, продолжающиеся 12—24 ч. Лихорадочное состояние и рвота бывают ред­ко, обычно они продолжаются не более 1 сут. Диарея обусловлена, как правило, термолабильным белковым энтеротоксином. Он подавляет транспорт глюкозы, повреждает эпителий кишечника и вызывает выделение протеинов в его просвет при минимальной активности патологического процессе в области подвздошной кишки.

Некротический энтерит. Некротический энтерит (pigbel), вызы­ваемый С. perfringens типа С, служит причиной смерти детей и взрослых в Новой Гвинее, нередко наступающей после пиршеств. Аналогичное заболевание (dari-n-brand) носило эпидемический характер в Германии после II мировой войны. Было предположено, что жители горных районов Папуа (Новая Гвинея) воспри­имчивы к некротическому энтериту, потому что в просвете кишечника у них низок уровень пищеварительных протеаз, что связано с диетой, в которой невелико ко­личество белков, и термостабильным ингибитором трипсина, содержащимся в батате (сладкий картофель), их основном продукте питания. Считают, что низкий уровень протеолитической активности в кишечнике недостаточен для разрушения вызывающего смерть бета-токсина, продуцируемого синегнойной палочкой типа С. Клиническая симптоматика при этом характеризуется острыми болями в брюш­ной полости, кровавой диареей, тошнотой, шоком, перитонитом. Смертельный ис­ход наступает в 40% случаев. При патологоанатомическом исследовании в ки­шечнике выявляют острый язвенный процесс, ограничивающийся тонким кишеч­ником. Слизистая оболочка пораженного отдела кишечника приподнимается над подслизистым слоем с образованием больших оголенных участков. Распространены псевдомембраны, состоящие из спущенного эпителия, в результате чего газ может проникать в подслизистый слой. Источником возбудителя может быть соб­ственная кишечная флора, так как при бактериологическом исследовании исполь­зованного в пищу и переваренного свиного мяса выделить этиологический агент не удается. При клинических испытаниях установлено, что антитоксин, специфи­чески действующий на бета-токсин синегнойной палочки, заметно влияет на тече­ние заболевания. В процессе широкомасштабных испытаний было установлено, что дети, иммунизированные бета-анатоксином С. perfringens, не заболевали энтеритом.

Колит, связанный с лечением антибиотиками. Установ­лено, что штаммы С. difficile, выделяющие токсины и обнаруживаемые в испраж­нениях, представляют собой основную причину диареи при лечении антибиоти­ками.

При диагностике колитов этого типа обычно не удается обнаружить других микроорганизмов, поддающихся идентификации. Начальные симптомы диареи появляются, как правило, уже в начале лечения антибиотиками или в течение 4 нед по его окончании. Основными препаратами, способствующими развитию энтероколита, вызываемого С. difficile, являются клиндамицин, ампициллин, цефалоспорины и аминогликозиды. Почти все известные антибиотики, возможно, за исключением ванкомицина и стрептомицина, могут вызывать развитие этого заболевания. Диарея, связанная с антибиотиками, в 6,6—26% случаев обуслов­лена клиндамицином, в 5—9% — ампициллином.

Диарея, обусловленная антибиотиками, может быть подразделена на четыре анатомические категории: 1) неизмененная слизистая оболочка толстого кишеч­ника; 2) ее незначительные отек и гиперемия; 3) грануляция, разрыхление или геморрагические изменения слизистой оболочки; 4) образование псевдомембран.

Чаще всего у больных с диареей, обусловленной антибиотиками, по виду сли­зистая оболочка толстого кишечника не отличается от здоровой или несколько гиперемирована и отечна. Иногда колит протекает более тяжело и характеризу­ется грануляциями, разрыхлением или геморрагическими изменениями слизистой оболочки. В испражнениях в этом случае может быть выявлено большое число эритроцитов и некоторое число лейкоцитов. При биопсии обнаруживают субэпи­телиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной оболочки и участ­ками выхода эритроцитов из просвета сосудов. Токсин С. difficile был обнаружен в испражнениях 15—46% больных, что позволяет предположить участие в пато­генезе диареи, обусловленной антибиотиками, и других факторов. К наиболее типичной форме вызванного С. difficile колита при лечении антибиотиками отно­сится псевдомембранозный. Более чем у 95% больных с диагностированным псевдомембранозным колитом при исследовании испражнений на выявление ток­сина получают положительные результаты. Тщательное изучение псевдомембран позволяет выявить экссудативные инфильтраты, окружающие участки приподня­той или отечной гиперемированной слизистой оболочки. В более поздние стадии болезни эти участки могут увеличиваться в размерах и занимать большие сегмен­ты кишечника. Клинические проявления псевдомембранозного колита разнообраз­ны. Основной их чертой служит диарея. Испражнения обычно бывают водянисты­ми, обильными и не содержат большого количества крови или слизи. У большин­ства больных в брюшной полости выявляют спастические и болезненные участки, повышается температура тела, определяется лейкоцитоз. Однако симптомы могут значительно варьировать. С одной стороны, у некоторых больных диарея может быть досаждающей, но слабовыраженной без симптомов или признаков систем­ного заболевания, у других выражена системная интоксикация, повышена тем­пература тела (до 40—40,5°С), число лейкоцитов в периферической крови увели­чено до 50- 10 /л. В кале нередко обнаруживают лейкоциты: Течение заболева­ния при отсутствии лечения может широко варьировать. После прекращения лече­ния у некоторых больных симптоматика быстро исчезает, у других в течение до 8 нед продолжается массивная диарея, приводящая в конечном итоге к гипоальбуминемии и нарушению равновесия электролитов. Сообщается, что иногда при тяжелом течении заболевания могут произойти токсическое расширение и перфо­рация толстого кишечника. Уровень смертности в этом случае может достигать 30%. В то же время у большинства больных с минимальной симптоматикой при прекращении лечения антибиотиками наступает излечение. Чаще всего заболе вание развивается через 4—10 дней после начала лечения антибиотиками. Одна­ко примерно у 25% больных симптомы появляются только после того, как препа­рат, имеющий отношение к развитию заболевания, отменяют, иногда это происхо­дит через 4 нед после отмены антибиотика. Лишь в небольшом проценте случаев заболевание развивается в течение нескольких часов с момента начала лечения антибиотиками.

Диагностическое обследование больных с псевдомембранозным колитом должно включать в себя исследование испражнений на присутствие токсина С. difficile. Несмотря на то что существует несколько методов исследований, наи­более широко используется и наиболее чувствителен метод исследования в культуре тканей. Он осуществляется путем инкубации фильтрата испражнений с культурой клеток и наблюдения за цитопатическим эффектом, который может быть нейтрализован антитоксином либо к С. sordellii (который обладает пере­крестными свойствами с С. difficile, но не вызывает псевдомембранозный колит), либо к С. difficile. Эндоскопическое исследование не позволяет установить этиоло­гию заболевания, хотя и помогает выявить псевдомембранозный колит. В связи с этим эндоскопию производят только при более тяжелых проявлениях заболе­вания с целью исключения альтернативных заболеваний. Выделение С. difficile из кала методом культивирования затруднено.

Инфекции кожи и мягких тканей. Первоначально сообщалось о трех категориях травматических раневых инфекций, вызванных клостридиями: простое загрязнение, анаэробные целлюлит и мионекроз. По мере усовершенство­вания методов бактериологической диагностики анаэробной инфекции возникла необходимость расширить эту классификацию, чтобы включить в нее другие со­стояния, при которых клостридии выделяются обычно в смеси с другими бакте­риями. Эти инфекции часто сопровождаются нагноением и могут вызвать у больных симптом системного заболевания. Классификация клостридиальных ин­фекций мягких тканей включает также диффузный распространенный целлюлит и фасциит с системными токсическими проявлениями.

Простое загрязнение. Клостридии чаще всего высеваются из ране­вого содержимого при отсутствии клинических признаков сепсиса. До 30% бое­вых ран могут быть загрязнены клостридиями при отсутствии каких бы то ни было признаков нагноения, а из 16% проникающих ран живота они высеваются несмотря на лечение цефалотином и канамицином. При травмах клостридии обна­руживаются с одинаковой частотой как в нагноившихся, так и в заживающих ранах. Исходя из этих данных, следует иметь в виду, что диагноз клостридиальной инфекции должен быть скорее клиническим, чем бактериологическим.

Гнойная инфекция тканей. Клостридии в сочетании с другими анаэробными и аэробными бактериями часто обнаруживают при разнообразных гнойных процессах (тяжелые местные воспалительные процессы, не сопровождаю­щиеся признаками системного заболевания, характерного для клостридиального токсина). К числу таких инфекций относятся внутрибрюшной сепсис, эпиема, абсцесс тазовых органов, подкожные абсцессы, отморожения с газовой гангреной, инфицированные культи после ампутаций, абсцессы мозга и предстательной желе­зы, перианальные абсцессы, конъюнктивиты и инфицированные протезы аорты.

Клостридии выделяются примерно у ²/» больных с инфекциями органов брюшной полости после перфорации кишечника. При этом наиболее часто выде­ляют С. ramosum, С. perfringens и С. bifermetans. Однако клинические проявле­ния не отличаются от таковых при аналогичных инфекциях, при которых клостри­дии не выделяются (см. гл. 102).

Интересна связь злокачественных процессов с выделением С. septicum при отсутствии массивно инфицированных глубоких травматических ран. Основным местом развития злокачественных образований служит желудочно-кишечный тракт, особенно толстая кишка. Была отмечена также связь с лейкозом и другими солидными опухолями. У некоторых из этих больных отмечают бактериемию, обусловленную С. septicum и характеризующуюся молниеносным течением. У дру­гих в брюшной полости или в стенке живота развивается локализованный очаг гнойной инфекции без бактериемии. Вероятно, эта инфекция исходит из участка немой (бессимптомной) перфорации, которая заканчивается образованием внутрибрющного абсцесса,

Клостридии выделяют при гнойных инфекциях женских половых путей, особенно при трубно-яичниковых и тазовых абсцессах. В большинстве случаев при этих инфекциях выделяли синегнойные бактерии. Большей частью это были незна­чительные гнойные инфекции без признаков гангрены матки. Синегнойные бакте­рии определяли у 20% оперированных но поводу заболеваний желчного пузыря больных. Один клинический синдром — эмфизематозный холецистит — по крайней мере у 50% больных обусловлен клостридиальной инфекцией. При этом в желч­ных путях и в стенках желчного пузыря образуется газ, чаще у больных диабе­том. Несмотря на то что при этом заболевании частота наступления смерти выше, чем при более распространенных формах холецистита, признаков мионекроза не обнаруживается.

Клостридии обнаруживают наряду с многочисленными микроорганизмами в содержимом эмпием и абсцессов легких. При этом отсутствуют характерные кли­нические признаки клостридиальной инфекции (что имеет место при инвазии дру­гими микроорганизмами). Установлено, что синегнойная палочка может быть причиной эмпиемы при аспирационной пневмонии, эмболии и инфаркте легких. Однако в большинстве случаев эмпиемы клостридиальной этиологии бывают обусловлены травмой.

Локализованная инфекция кожи и мягких тканей без признаков системного заболевания. Это относится прежде всего к анаэробному целлюлиту, представляющему собой локализованную ин­фекцию кожи и мягких тканей, вызванную клостридиями в моно- или смешанной культуре. При этом заболевании системные признаки токсичности отсутствуют, хотя инфицироваться могут глубокие ткани с развитием некроза. Для этих инфекций типично безболезненное, относительно медленное распространение на приле­жащие ткани. Локализованные очаги инфекции сравнительно безболезненны со слабо выраженным отеком. Вероятно, в связи с отсутствием отечности выделяемый микроорганизмами газ, распространение которого ограничено раной и непосред­ственно прилежащими к ней тканями, обычно более заметен, чем при газовой гангрене. В таких локализованных очагах газ никогда не обнаруживается в мы­шечной ткани. К типичным инфекциям, при которых могут быть выделены клос­тридии, относятся целлюлит, околопрямокишечный абсцесс и диабетическая язва стопы. При неадекватном лечении эти локализованные воспалительные очаги распространяются по подкожным тканям и фасциальным пространствам, на мы­шечную ткань и могут вызывать тяжелые системные заболевания с признаками токсемии.

Интересная локализованная форма гнойного миозита развивалась у лиц, принимающих героин. В отдельных участках тела (преимущественно в области бедер и предплечий) у них появляются локальные боли и очаги размягчения с последующей флюктуацией и крепитацией в этих участках, что служит показа­нием для хирургического дренирования. Необычной особенностью этих инфекций является то, что они остаются локализованными и не вызывают признаков сис­темной интоксикации. Более того, они далеко не всегда развиваются на месте травмы или инъекции героина. Патологоанатомически они представляют собой подкожные абсцессы, гнойные миозиты и фасцииты, из которых выделяется чис­тая культура клостридии, хотя иногда обнаруживается и смешанная флора, со­стоящая из анаэробных и аэробных бактерии.

Распространяющиеся целлюлиты. Заболевание проявляется диффузным распространяющимся целлюлитом или фасциитом, при котором не происходит некроз мышц, в них отмечается лишь незначительный воспалительный процесс, внезапно начинающийся и быстро (в течение нескольких часов) распро­страняющийся по фасциальным пространствам. В мягких тканях появляется на­гноение и скапливается газ, развивается тяжелая форма токсемии. Эта инфекция быстро заканчивается смертью больного. При физикальном обследовании в участ­ке поражения обнаруживают подкожную крепитацию и слабую локализованную боль. Хирургическое вмешательство не относится к ценным методам, так как от­сутствует четко отграниченный тканевой субстрат, подлежащий резекции, что может происходить при некрозе мышц.

Однако разрез тканей в области очага воспаления должен быть произведен, потому что при быстро прогрессирующем фасциите он представляет собой крае­угольный камень лечения. Первичный очаг может образоваться совершенно в неожиданном месте и исходить из тканей, в которых определяется опухоль или другая инфекция, а не из участка повреждения ткани. Системное токсическое воздействие проявляется гемолизом и повреждением стенки капилляров. Обычно эта инфекция, несмотря на интенсивное лечение, в том числе введение антитокси­на и обменные гемотрансфузии, неизбежно приводит к смерти больного в течение 48 ч. Чаще всего заболевание развивается при карциноме, особенно сигмовидной или прямой кишки. Вероятно, опухолевый процесс распространяется на фасцию, и содержимое опухоли инвазирует брюшную стенку. В этих случаях у больного развивается чрезвычайно тяжелая форма интоксикации и иногда крепитация во всех участках тела. Синдром отличается от некротизирующего фасциита, вы­званного другими микроорганизмами: 1) чрезвычайно быстрым наступлением смерти; 2) скоростью распространения микроорганизмов в тканях; 3) системным воздействием токсина, проявляющимся массивным гемолизом.

Клостридиальный некроз мышц (газовая гангрена). Клостридиальный мионекроз развивается, когда бактерии внедряются в здоровую мышечную ткань из прилежащих травмированных мышц или мягких тканей. Инфекция возникает в ранах, загрязненных клостридиями. Несмотря на тот факт, что более чем в 30% случаев глубокие раны инфицированы клостридиями, часто­та клостридиального мышечного некроза очень низка. В военных условиях важ­ным фактором, способствующим газовой гангрене, является травма, особенно при глубоких рваных ранах мышц. В мирное время газовая гангрена может развиться после травмы или хирургического вмешательства. Травма не обязательно может быть тяжелой, но рана должна быть глубокой, с развитием некроза и не должна сообщаться с поверхностными слоями, что благоприятствует развитию анаэроб­ной инфекции.

Инкубационный период газовой гангрены обычно непродолжителен (почти всегда менее 3 дней, часто менее 24 ч). В 80% случаев возбудителем служит синегнойная палочка, в других случаях— С. novyi, С. septicum и С. histolyticum. В типичных случаях газовая гангрена начинается с внезапного появления боли в области раны, признак, позволяющий дифференцировать гангрену от распро­страняющегося целлюлита. Однажды возникнув, боль постепенно усиливается, но остается локализованной и распространяется за пределы очага только в том слу­чае, если распространяется сама инфекция. Вскоре после появления боли в очаге поражения возникают локальная припухлость и отечность со скудным, иногда геморрагическим, экссудатом. У больных часто начинается тахикардия, но температура тела может повыситься незначительно. Газ на ранней стадии может не образовываться. Иногда раневое отделяемое может быть пенистым. Кожа напряжена, бледна, часто приобретает мраморный вид с синеватым оттенком, на ощупь она холоднее, чем обычно. Симптомы быстро прогрессируют, усиливаются припухлость и отечность, усугубляется токсемия, появляются профузные серозные выделения. Они могут иметь своеобразный сладковатый запах. В окрашенном по Граму мазке из раневого отделяемого выявляют большое количество грамположительных палочковидных бактерий при относительно малом числе клеток воспаления.

Диагноз основывается на хирургическом определении процесса в мышечной ткани и его выраженности. При хирургической экспертизе пораженная газовой гангреной мышца выглядит бледной, отечной и не сокращается при прикоснове­нии скальпелем. При более глубоком хирургическом рассечении она имеет нежиз­неспособный вид и цвет говяжьего мяса, в последующем может приобретать чер­ный цвет и рыхлую, гангренозную структуру. Очень важно рано установить диаг­ноз.-Подходящим диагностическим методом служит биопсия мышечной ткани с немедленным изучением замороженных срезов.

Сообщают, что у больных с мионекрозом отмечают необычные изменения психологического состояния. Несмотря на пониженное артериальное давление, почечную недостаточность и часто распространенную крепитацию, у них повыше­на чувствительность к восприятию окружающего. Эта острота умственного вос­приятия сохраняется до самой смерти больного, когда он впадает в состояние токсического делириума и комы. Больной имеет полное представление о серьез­ности заболевания и наиболее глубоких и тяжелых проявлениях приближающей­ся смерти. В нелсченых случаях, по мере прогрессирования местного очага, кожа приобретает бронзовый оттенок, на ней появляются пузыри, заполняющиеся тем­но-красной жидкостью, и темные пятна гангрены кожи. Газ появляется на более поздних фазах, но не обязательно, что отмечается при анаэробных целлюлитах. Желтуха выявляется редко при газовой гангрене ран (в противоположность гангрене матки), она, как правило, связана с гемоглобинурией, гемоглобинемией и септицемией. Сообщается о случаях вызванного клостридиями мышечного не­кроза без предшествующей травмы. В этих случаях у больного пеявляются буллезные очаги и крепитация кожи, быстро ухудшается состояние на фоне развития мионекроза, особенно рук и ног.