Фармакокинетикаβ-адреноблокаторов

Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от их липофильных или гидрофильных свойств (табл. 12-1). Липофильные средства - пропранолол, небиволол, бисопролол. Умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, бетаксолол. Гидрофильные свойства имеют надолол и атенолол.

Липофильные β-адреноблокаторы:

• обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;

• подвергаются пресистемной элиминации (50-85% дозы инактивируется при первом прохождении через печень, т.е. до поступления к β-адренорецепторам);

• связываются с белками плазмы на 80-95%;

• имеют преимущественно метаболический клиренс (окисляются изоферментом 2D6; окисление пропранолола также катализируют изоферменты 1А2, 2C18, 2C19 и 3A4) и относительно короткий период полуэлиминации (обычно принимают 2-3 раза в сутки);

¹ Метаболизм и эффекты оксида азота подробнее рассмотрены в лекции 37.

• могут быть назначены больным со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (15-35 мл/мин);

• влияют на мозговое кровообращение и ЦНС, поскольку накапливаются в головном мозге в концентрации, в 13-20 раз более высокой, чем в крови;

• значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как повышают тонус центра блуждающего нерва и обладают выраженными антиаритмическим и противоишемическим эффектами;

• оказывают более значительное кардиопротективное действие. Гидрофильные β-адреноблокаторы:

• плохо всасываются из кишечника;

• не инактивируются в печени при первом пассаже;

• присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул, так как мало связываются с плазменными белками;

Таблица 12-1.Фармакокинетика β-адреноблокаторов

* Коэффициент распределения в n-октаноле/фосфатном буфере (рН=7,4; t=37 °С).

• плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;

• медленно элиминируются почками, имеют длительный период полуэлиминации;

• не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Биодоступность β-адреноблокаторов увеличивается при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока: увеличением кровоснабжения кишечника и «обкрадыванием» печени, в результате чего снижается метаболическая активность гепатоцитов. Поступление β-адреноблокаторов в системный кровоток увеличивается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе печени.

Пропранолол, метопролол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% эффективности метопролола обусловлено действием активных метаболитов - α-гидроксиметил-метопролола и О-диметилметопролола, образующихся при участии изофермента 2D6. При носительстве функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6 скорость биотрансформации и клиренс метопролола снижаются. Это сопровождается развитием побочных эффектов: выраженной артериальной гипотензии, брадикардии, атриовентрикулярной блокады. Для эффективной и безопасной фармакотерапии в таких случаях дозу метопролола необходимо снижать.

Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом (при носительстве аллельных вариантов гена CYP2D6) биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации - 30-50 ч.

Эсмолол быстро гидролизуется арилэстеразой эритроцитов, печени и почек с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.

β-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности эффекта.

• Средства длительного действия (период полуэлиминации - 6-24 ч): надолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол.

• Средства со средней продолжительностью действия (период полуэлиминации - 2-5 ч): пропранолол, пиндолол, метопролол.

• Средство короткого действия (период полуэлиминации - 9 мин): эсмолол.

При повторном приеме продолжительность действия β-адреноблокаторов увеличивается: липофильные β-адреноблокаторы ухудшают печеночный кровоток (например, пропранолол снижает кровоток на 30%), а гидрофильные - ухудшают почечный кровоток и, следовательно, уменьшают почечный клиренс.