М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Ацетилхолин,синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременен вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина зависят от дозы:

• в дозах 0,1-0,5 мкг/кг действует на м-холинорецепторы и вызывает эффекты активации парасимпатической системы;

• в дозах 2-5 мкг/кг действует на м- и н-холинорецепторы, при этом н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

Селективная активация н-холинорецепторов возможна только после блокады м-холинорецепторов.

Ацетилхолин при внутривенном введении оказывает выраженное действие на сердечно-сосудистую систему:

• вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (стимулирует выделение NO из эндотелия);

• подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается уменьшением ЧСС;

• ослабляет силу сокращений предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (возникает риск трепетания и фибрилляции предсердий);

• удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (возникает риск развития атриовентрикулярной блокады);

• снижает автоматизм волокон Пуркинье.

Ацетилхолин используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят подкожно при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают внутриартериально для расширения артерий при облитерирующих заболеваниях. Внутривенное введение ацетилхолина недопустимо из-за опасности сосудистого коллапса и остановки сердца.

Карбахол- эфир холина и карбаминовой кислоты (H₂N-COOH). Не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, оказывает слабовыраженное, но длительное действие. Этот холиномиметик применяют местно при глаукоме, вводят подкожно при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно повышает тонус гладких мышц кишечника и мочевыводящей системы).

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М-холиномиметики активируют м-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.

Пилокарпин- алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпуса перистолистного [Pilocarpus pinnatifolius (Jaborandi)]. Представляет собой соединение метилимидазола и этилфуранкетона. Пилокарпин выделен в 1875 г., используется для лечения закрытоугольной глаукомы.

Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное действие. При местном применении активирует м₃-холинорецепторы глаза, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. В результате этого пилокарпин вызывает ряд эффектов, которые оказываются полезными при закрытоугольной глаукоме.

• Миоз (сужение зрачков; от греч. meiosis - «уменьшение») в результате сокращения круговой мышцы радужки.

• Снижение внутриглазного давления. При сужении зрачков радужка растягивается и становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры. Это облегчает отток внутриглазной жидкости через дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глаза.

• Спазм аккомодации (искусственную близорукость). При сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связки и капсулы хрусталика. Хрусталик вследствие своей упругости приобретает выпуклую форму, его сила преломления увеличивается. При этом четкое изображение получается только при рассматривании близко расположенных объектов.

• Макропсию - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко. Пилокарпин используют для курсового лечения закрытоугольной глаукомы перед оперативным вмешательством (иридэктомией) и для купирования приступов острой глаукомы. Для курсового лечения применяют 1-2% растворы пилокарпина гидрохлорида по 3-4 раза в сутки (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки с пилокарпином. Выпускают комбинированные препараты пилокарпина: глазные пленки пиларен^♠ (с эпинефрином) и глазные капли фотил^♠ (с тимололом).

При приступе острой глаукомы 1-2% раствор пилокарпина закапывают в первый час каждые 15 мин, во второй час - 2 раза, затем еще 1 раз через 4 ч. Кроме пилокарпина применяют глазные капли тимолола (2 раза в сутки), ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид, дорзоламид).

У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (что ведет к отекам, кровоизлияниям), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении). Для того, чтобы избежать этих осложнений, каждый год необходимо делать перерывы в лечении на 1-3 мес. На этот период назначают β-адреноблокаторы тимолол или проксодолол^♠.

Резорбтивное действие пилокарпина направлено на м₂-холинорецепторы сердца и м₃-холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. В современной клинической практике пилокарпин применяют только местно, поэтому системные эффекты относят к побочным. Раньше пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при подкожном введении 10-15 мг препарата в течение 2-3 ч выделяется около 1 л богатой лизоцимом слюны и 2-3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.

Ацеклидинпо фармакологическим свойствам близок к пилокарпину. Его вводят подкожно при атонии и паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в форме глазных капель при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.

М, н-холиномиметики и м-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Ацеклидин не применяют при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, желудочно-кишечных кровотечениях, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.