Гемопоэз у эмбриона и плода

Первое образование крови у зародыша происходит в желточном мешке из клеток мезенхимы одновременно с развитием сосудов. Это – первый, так называемый ангиобластический период кроветворения. Кровяные островки окружают со всех сторон развивающийся зародыш.

Как выяснено, в мезенхиме зародыша, а также во внеэмбриональной мезенхиме у высших позвоночных и у человека из подвижных мезенхимных клеток очень рано (очевидно, в связи с тем, что мезенхима раньше всех других тканей принимает участие в обмене веществ) обособляются зачатки кровяной ткани, или кровяные гистиобласты (мезобласты) и гемоцитобласты. В кровяных островках мезенхимы клетки, округляясь или высвобождаясь из синцитиальной связи, преобразуются в первичные кровяные клетки. Клетки, ограничивающие кровяные островки, становятся плоскими пластинками и, соединяясь наподобие эпителиальных клеток, образуют стенку будущего сосуда. Эти уплощенные клетки получили название эндотелиальных клеток.

В кровяных островках найдены также предшественники тромбоцитов, мегакариоциты, которые тоже происходят от мезобластов.

После образования первых кровеносных сосудов мезенхима уже состоит из двух частей: кровеносного русла с жидким содержимым, в котором взвешены свободные кровяные клетки, и окружающий мезенхимы синцитиального строения, в которой также имеются подвижные клетки.

Первичные гемогистиобласты (мезобласты), дифференцирующие в кровяных островках, представляют собой довольно крупные клетки округлой формы с базофильной цитоплазмой и ядром, в котором хорошо заметные крупные глыбки хроматина. Эти клетки совершают амебоидные движения. Первичные кровяные клетки усиленно размножаются митотически, и значительное большинство их превращается в первичные эритробласты – мегалобласты.

Количество первичных эритробластов, продолжающих размножаться митотически, все время увеличивается, но одновременно с размножением нарастает пиктонизация ядра и первичные эритробласты, теряя ядро, превращаются в первичные крупные эритроциты – мегалоциты.

Однако некоторая часть первичных клеток остается в недиффиренцированном состоянии и дает начало гемоцитобластам – родоначальным элементам всех последующих кровяных клеток.

Из гемоцитобластов еще в сосудах желточного поля развиваются вторичные (окончательные) эритробласты, которые впоследствии синтезируют гемоглобин и становятся окончательными, или вторичными, нормобластами. В кровяных островках формируются сосудистые каналы, объединяющиеся в конечном счете в сеть кровеносных сосудов. Эта сеть примитивных кровеносных сосудов на ранних этапах содержит первичные эритробласты и гемоцитобласты,а на более поздних – зрелые эритробласты и эритроциты.

Развитие эритроцитов в раннем эмбриональной периоде характеризуется тем, что оно протекает внутри образующихся сосудов. Гранулоциты образуются из гемобластов, располагающихся вокруг, сосудов. На этом заканчивается ангиобластический период кроветворения. Желточный мешок на 4 – 5-й неделе подвергается атрофии и кроветворная функция сосудов постепенно прекращается.

С этого времени начинается собственно эмбриональное кроветворение: местом образования эритроцитов и лейкоцитов становятся печень, костный мозг, лимфатические узлы.

У созревающего эмбриона и в дальнейшей постнатальной жизни развитие гемоцитобластов и эритробластов из эндотелия сосудов уже не происходит. Кровообразование имеет место в ретикулярной адвентиции, где гистиоциты превращаются в эритробласты.

Эмбриональная мезенхима. Дополнительную роль в раннем эмбриональном гемопоэзе непосредственно в полости тела играют первичные мезенхимные клетки, особенно в районе передней прекардиальной мезенхимы. Малая часть мезенхимных клеток развивается в эритробласты, мегакариоциты, гранулоциты и фагоцитирующие клетки, аналогичные соответствующим клеткам взрослых. Количество этих клеток невелико, и больших разрастаний клеток крови, подобных кроветворным островкам желточного мешка, в мезенхиме полости тела не формируется. Стволовые клетки, располагающиеся среди этих гемопоэтических клеток (вне желточного мешка), вероятно, играют главную роль в генерации последующих поколений гемопоэтических клеток у плода и в постнатальном периоде, хотя относительный вклад первичных стволовых клеток, находящихся в желточном мешке и вне его, в более поздний гемопоэз пока не ясен.

Кроветворение в печени. У эмбриона (приблизительно 3 – 4-й неделе жизни) закладывается печень путем всасывания железистого эпителия двенадцатиперстной кишки в мезенхимную ткань.

У человека, начиная примерно со стадии 12 мм эмбриона (возраст 6 нед), гемопоэз постепенно перемещается в печень. Печень скоро становится основным местом гемопоэза и является активной в этом отношении до момента рождения. Поскольку эндотермальные тяжи печени формируются в поперечные перегородки, они сталкиваются с блуждающими мезенхимными клетками с морфологией лимфоцитов. Эти маленькие круглые лимфоидные клетки, называемые лимфоцитоидными блуждающими клетками, в последствии улавливаются между первичными печеночными эндотермальными тяжами и эндотелиальными клетками врастающих капилляров. Они образуют гемоцитобласты, подобные таковым в желточном мешке. Эти гемоцитобласты вскоре формируют очаги гемопоэза, аналогичные кровяным островкам желточного мешка, где вторичные эритробласты образуются в больших количествах. Вторичные эритробласты впоследствии делятся и дифференцируются в зрелые эритроциты, при этом происходят активация синтеза гемоглобина и потеря клеточного ядра. Хотя зрелые эритроциты обнаруживаются в печени эмбриона уже в возрасте 6 нед, в значимом количестве они появляются в циркуляции гораздо позднее. Таким образом, к четвертому месяцу жизни плода большинство циркулирующих эритроцитов представлено вторичными зрелыми формами. Мегакариоциты также, вероятно, образуются из гемоцитобластов в печени эмбриона и плода. В эмбриональной печени находят гранулоцитарные клетки, но развиваются они, видимо, не из гемоцитобластов, а непосредственно из блуждающих лимфоцитоидных клеток.

У человека кроветворение в печени прекращается обычно к концу внутриутробного периода, и тогда костный мозг остается единственным органом, где происходит эритро- и миелопоэз. На 5-м месяце внутриутробной жизни в связи с накоплением в печени плода гемопоэтических веществ, поступающих из материнского организма, мегалобластическое кроветворение окончательно сменяется нормобластическим.

Кроветворение в костном мозгу. В конце 3-го месяца жизни эмбриона закладываются одновременно костный мозг и селезенка.

Эмбриональный костный мозг и миелопоэз. Различные кости у эмбриона образуются не одновременно. Раньше других – длинные кости добавочного скелета. Первоначально формируется хрящевая модель каждой кости. Центральное ядро диафиза впоследствии оссифицируется, и вскоре вслед за врастанием мезенхимных клеток из периоста развивается область костной резорбции. Процесс движения мезенхимных клеток сопровождается врастанием внутрь капилляров. Количество мезенхимных клеток продолжает увеличиваться за счет непрерывного притока новых клеток, а также делением тех, которые уже находятся внутри недавно сформировавшейся костномозговой полости. Они нарабатывают неклеточный материал, или матрикс, заполняющий развивающуюся полость кости. Из этих ранних костномозговых мезенхимных клеток образуются клетки, морфологически сходные с гемоцитобластами печени и желточного мешка. Аналогично последним, они дают начало мегакариоцитам и эритроидным клеткам, а также миелоидным, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Эмбриональный костный мозг заметно отличается от центров более раннего развития гемопоэза тем, что образование миелоидных клеток идет здесь особенно энергично и доминирует в гемопоэзе. Процесс формирования ранних миелоидных клеток, или миелопоэз, начинается в центральной части костномозговой полости и распространяется оттуда, чтобы в конечном счете захватить всю полость кости. Эритропоэз в эмбриональном костном мозге развивается немного позже и в основном смешивается с процессом миелопоэза, так что среди большинства созревающих клеток миелоидной линии можно наблюдать малые очаги эритропоэза. После рождения у человека гемопоэз в печени прекращается, но продолжается в костном мозге всю оставшуюся жизнь.

Лимфопоэз. Лимфоидные элементы в организме зародышей позвоночных появляются позднее эритроцитов и гранулоцитов. Первые зачатки лимфатических узлов возникают в области шейных лимфатических мешков. В самом раннем периоде (у человеческого зародыша около 3 месяцев) образование лимфоцитов происходит следующим образом. В мезенхиме стенки лимфатического мешка начинают обособляться подвижные гемогистиобласты прямо из мезенхимного синцития. Последний преобразуется в ретикулярную кровь, в петлях которой накапливаются различные свободные элементы: гемогистиобласты, гемоцитобласты, макрофаги и лимфоциты.

На ранних стадиях развития зачатков лимфатических узлов в них наблюдается присутствие эритробластов и миелоидных элементов, однако размножение этих форм быстро подавляется образованием лимфоцитов.

Эмбриональный тимус развивается как производное третьего жаберного кармана. Тимический эпителий заполняется блуждающими мезенхимальными клетками, которые начинают быстро размножаться и деффиринцироваться в димфоциты. Одновременно в тимусе формируется незначительное количество эритроидных и миелоидных клеток, но преобладает процесс лимфопоеза. Лимфоциты образующиеся в этом органе, представляют собой особый класс лимфоцитов со специальной функцией – участие в клеточном иммунитете.

Селезенка. В петлях пульпы заложены крупные клетки ретикулярного происхождения. Между петлями ретикулярной ткани пульпы проходят венозные синусы с активным эндотелием. Развитие лимфатических очагов в селезенке происходит позднее: вокруг мелких артерий из адвентициальной ткани и периваскулярной мезенхимы развивается ретикулярная аденоидная ткань с большим количеством лимфоцитов в ее петлях (зачатки лимфатических фолликулов).

Костный мозг. Красный костный мозг составляет 50% общей массы всей костномозговой субстанции, включающей жировой костный мозг, и по всему весу соответствует примерно весу наибольшего органа человека – печени (1300 – 2000 г).

У детей в костях преобладает красный костный мозг; начиная с 7 лет в диафизах длинных костей появляется жировой костный мозг. С 20 лет кроветворный красный костный мозг ограничивается эпифизами длинных костей, короткими и губчатыми костями. В старости в связи с развитием возрастного остеосклероза красный костный мозг местами замещается желтым (жировым) костным мозгом.

Костномозговая ткань. Костномозговая ткань представляет собой нежно-петлистую сеть, состоящею из разветвляющихся ретикулярных клеток, анастомозирующих между собой при помощи тончайших коллагеновых фибрилл; в петлях этой сети содержатся костномозговые элементы, а также жировые клетки. Ретикулярная сеть (строма костного мозга) более выражена в жировом костном мозгу; она особенно заметна при патологических состояниях, сопровождающихся атрофией кроветворной ткани и пролиферацией элементов крови.

Очень богатая кровеносная система костного мозга является замкнутой в том смысле, что непосредственного смывания кроветворной паренхимы кровью не происходит. Это в нормальных условиях препятствует выхождению незрелых клеточных элементов в периферическую кровь.

Среди ретикулярных элементов костного мозга различают следующие формы.

1. Недифференцированная клетка, малая лимфоидно-ретикулярная клетка, имеющая характерную грушевидную, хвостатую или веретенообразную форму, отрываясь от ретикулярного синцития, морфологически трудно отличима от узкопротоплазменных лимфоцитов.

2. Большая лимфоидно-ретикулярная клетка – молодая, функционально активная клетка, встречающаяся большей частью при регенераторных процессах.

3. Фагоцитирующая большая ретикулярная клетка – макрофаг. Клетка эта неправильной формы, с широкой светло-голубой цитоплазмой и малым, круглым, эксцентрически расположенным ядром. Она содержит азурофильные зерна, фагоцитированные ядра, эритроциты (эритрофаг) и глыбки пигмента (пигментофаг), жировые капли (липофаг) и т. д.

4. Костномозговая жировая клетка. Жировая клетка, происходя из ретикулярной, может при потере ею жира возвращаться в первоначальное состояние и вновь получать свойственные ретикулярной клетки потенции, в частности и способность продуцировать элементы крови. Клинические наблюдения подтверждают тот факт, что очень бедный миелоидными элементами, но богатый жировыми клетками костный мозг сохраняет способность к физиологической регенерации.

5. Плазматическая клетка, плазмоцит. Плазматические клетки встречаются в нормальном костномозговом пунктате в незначительном количестве, составляя, по данным разных авторов, от 0,1 до 3%.

О плазматических клетках будет сказано ниже, в последующих лекциях.

Таким образом, во всех гемопоэтических органах эмбриона и плода происходят тождественные процессы. Циркулирующие первичные гемопоэтические стволовые клетки расселяются в специфической тканевой нише способом, который до конца еще не понят. Там они дифференцируются в клетки, распознаваемые как гемопоетические предшественники. Эти эмбриональные гемопоэтические предшественники, вероятно, способны к мультилинейной дифференцировке, но в каждом конкретном месте процесс гемопоэза может быть нацелен на формирование определенной линии клеток, возможно, под влиянием локального микроокружения. Различные очаги эмбрионального гемопоэза активны только на соответствующих этапах развития. За этой активацией следует программированая инволюция. Исключение составляет костный мозг, который сохраняется как основной центр гемопоэза у взрослых. Лимфатические узлы, селезенка, тимус и другие лимфоидные ткани продолжают выполнять лимфопоэтическую функцию и у взрослого человека.