Апоптоз и противоопухолевая терапия

Исследования последних лет показали, что противоопухолевые препараты вызывают апоптоз, т.е. индуцируют самоубийство опухолевых клеток, используя те же пути, что и физиологические индукторы апоптоза: стимуляция гена р 53, модуляция генов семьи bcl2, включение FAS-рецептора, активация эффекторных протеаз и эндонуклеаз, блокирование рецепторов антиапоптических ростовых факторов и стимуляция проапоптических. При этом многие опухоли сохраняют способность к апоптозу в ответ на те же стимулы, что и их нормальные аналоги. Этим объясняется успех антиандрогеновой терапии при раке предстательной железы и частая регрессия опухоли молочной железы при лечении антагонистами эстрогеновых рецепторов. Цитокины могут оказывать проапоптическое действие и путем повышения глюкокортикоидов. При этом большие дозы препаратов (например, высокие дозы метатрексата) вызывают разрушение клеток путем некроза, что является значительно более токсичным для больного.

Хотя вид клеточной смерти зависит от концентрации препарата, в большей степени выбор остается за клетками. Иными словами, химиопрепараты вызываютапоптоз в клетках, готовых к нему.

Способность к спонтанному апоптозу лейкемических клеток ex vivo коррелирует с их лекарственной чувствительностью. Более того, получены убедительные данные, доказывающие, что наиболее благоприятное течение гиперплоидных случаев ОЛЛ у детей (с числом хромосом более 51) связано с повышенной способностью этих клеток к спонтанному апоптозу и нечувствительностью к антиапоптическому действию цитокинов в пробах ex vivo.

Для объяснения механизмов включения апоптоза химиопрепаратами можно пользоваться гипотезой, по которой дефект, вызываемый ими в опухолевых клетках, считывается как инструкция к запуску апоптоза.

В соответствии с этой гипотезой, клеточная смерть, индуцированная химиопрепаратами, проходит 3 (три) фазы:

1. Повреждение.В этой фазе каждый препарат, действуя на свои мишени (ДНК, РНК, микроканальцы и др.) вызывает их повреждение или дисфункцию.

2. Прохождение сигнала.В этой стадии клетка расшифровывает и оценивает полученное повреждение. Например, повреждение ДНК включает ген р 53, следствием чего является остановка клетки при прохождении митотического цикла и при невозможной репрарации – апоптоз. Некоторые препараты, например, доксорубицин, могут действоваьб в обход гена р 53, вызывая апоптоз путем активации Fas-рецептора.

3. Индукция апоптоза.В этой фазе принимается окончательное решение и запускаются механизмы апоптоза в тех случаях, когда репарация невозможна. Нормальные клетки чаще принимают решение выйти из митотического цикла для дальнейшей репарации или дифференцировки. Такое решение раковые клетки принимают редко, значительно чаще выбирая в качестве альтернативы апоптоз.

Необходимо отметить высокую готовность к апоптозу кроветворной ткани и опухолей, исходящих из нее, что, скорее всего объясняет лучшую эффективность химиотерапии при гемобластозах по сравнению с солидными опухолями. Способность клеток-предшественников кроветворной ткани человека к апоптозу находится в обратной зависимости от возраста, чем, вероятно, частично можно объяснить лучшую курабельность острых лейкозов у детей по сравнению со взрослыми.

Несмотря на существенное улечшение результатов химиотерапии в онкологии, достигнутое в последние годы за счет повышения ее интенсивности и отработки методов сопроводительной терапии, определенном проценте случаев развивается резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам, наиболее часто связанная с нарушением в них механизмов апоптоза. Это препятствует полной эррадикации опухоли и обрекает лечение на неудачу. Дальнейшее улучшение результатов химиотерапии в онкологии связано в значительной мере с преодолением этого препятствия.