Роль апоптоза в развитии опухолевого роста

Снижение способности к апоптозу играет роль в развитии многих опухолей, лежит в основе наработки опухолевого клона. Выделяют следующие механизмы подавления апоптоза:

1. Аутокринное и паракринное повышение экспрессии ростовых факторов и рецепторов к ним, возникающее в опухолевых клетках вследствие активации онкогена. Это свойство делает опухолевые клетки независимыми от регулирующих влияний организма.

2. Кроме того, мутация онкогена нередко сопровождается извращением его функции. Типичным примером такого механизма наработки опухолевого клона является ХМЛ, при котором транслоация t(9; 22), известная под название филадельфийской хромососы, приводит к образованию химерного гена abl/bcr, продуктом которого является онкобелок, обладающий повышенной тирозинкиназной активностью и служащий важным звеном в передаче антиапоптических сигналов в клетке. Механизм антиапоптической активности этого онкопротеина расшифрован совсем едавно. В норме онкопротеин, кодируемый геном c-abl, участвует в реализации программы апоптоза во многих клеточных системах. Онкопротеин p210, кодируемый химерным геном abl/bcr при ХМЛ или онкопротеин р-185, секретирующийся тем же химерным геном при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), обладает противоположной, антиапоптической активностью – предохраняет клетки от облучения, цитотоксических препаратов и проапоптических сигналов, возникающих при связывании FAS-рецептора. Осуществляется это путем блокирования Bax-гена и задержки выхода цитохрома С из митохондрий.

3. Другой пример – мутация онкогена с-myc. В норме экспрессия онкогена c-myc выражается в усилении пролиферации и в то же время способствует аресту клетки и апоптозу при прекращении действия на нее ростовых факторов.. такой физиологический механизм направлен на ограничение накопления пролиферирующих клеток. На модели мышиной лимфомы и опухолево-трансформированной линии фибробластов показано, что мутация c-myc в опухолевых клетках сопровождается разобщением этих функций, при этом c-myc – онкобелок отключает апоптоз в поврежденных пролиферирующих клетках, активириуя ген bcl2 либо препятствуя активации APAF-комплекса.

4. Другим механизмом поломки апоптоза в опухолевых клетках явояется мутация в генах, контрлирующих суицидальную программу. В ряду этих процессов находится хорошо изученная оверэкспрессия гена bcl2, тормозящего апоптоз, что лежит в основе развития не только В-клеточной фолликулярной лимфомы человека, но и многих других опухолей.

5. Онкогенная трансформация клетки часто сопровождается мутацией в гене р 53 и превращением его из индуктора апоптоза в ингибитор апоптоза, что является во многих случаях ключевым механизмом в наработке опухолевого клона и призванных включать апоптоз.. К ним относятся: снижение поступления ростовых факторов, потеря межклеточных взаимодействий и связей с микроокружением, гипоксия вследствие недостаточного кровоснабжения, повреждение ДНК в результате мутаций и воздействия токсинов, укорочение теломера вследствие митогенного сресса и др. Все эти факторы должны включать апоптоз через посредство гена р 53, как это было показано ранее. При снижении его активности или в результате патологической мутации этого не происходит, что лежит в основе накопления опухолевых клеток и дальнейшей опухолевой прогрессии. Мутация в гене р 53 является также одним из факторов метастазирования опухоли, так как разрешитопухолевым клеткам длительно пребывать в суспензии без поддержки специфического микроокружения, что в норме должно было бы завершиться апоптозом.

6. Торможение апоптоза в результате нарушений его эффекторных механизмов и путей передачи проапоптических сигналов. В этом отношении особый интерес представляет собой острый промиелоцитарный лейкоз. В основе развития этой опухоли лежит трансо\локация t(15; 17), в результате которой происходит слияние гена pml (хромосома 15) с рецептором гена ретиноевой кислоты (хромосома 17). Белок, являющийся продуктом гена pml, в норме модулирует как каспазозависимые, так и каспазонезависимые пути апоптоза, и потому его можно считать одной их центральных фигур апоптического каскада. Необходимым условием осуществления проапоптической функции PML-белка вяляется локализация его в специфических «крапчатых» ядерных структурах, получивших название «ядерных телец» (NB). При остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) в результате транслокации t(15; 17) происходят следующие события, приводящие к образованию опухолевого клона, резистентного к стандартной химиотерапии:

– выход pml-белка из региона NB и потеря его проапоптической функции;

– блокада синтеза ретиноевой кислоты, необходимой для дифференцировки клеток, в результате связывания химерным продуктом путей передачи транскрипционного сигнала гена ретиноевой кислоты.

Таким образом, особенностью патогенеза ОПЛ является сочетание торможения дифференцировки с блокированием апоптоза в клетках опухолевого клона. Значение ретиноевой кислоты и триокиси мышьяка в индукции ремиссии при ОПЛ связывают с тем, что первый препарат вызывает клеточную дифференцировку, а второй – апоптоз, восстанавливая нормальную локализацию pml-белка в NB.

Одним из ключевых моментов развития опухолевого процесса является снижение противоопухолевого надзора. В этих процессах принимают участие сами опухолевые клетки, секретируя растворимые иммуносупрессорные факторы и снижая иммуногенную активность экспрессированных на своей поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости.. Однако, исследования последних лет выявили альтернативный механизм подавления опухолевыми клетками иммунного надзора, оказавшийся связанным с апоптозом.

FAS, также называемый CD95 или APO-1, является членом семьи рецепторов к TNF и широко распространен среди клеток разных видов, в том числе Т- и В-лимфоцитов и некоторых опухолевых клеток. Связывание рецептора FAS с FAS-лигандом (FAS-L) индуцирует апоптоз в клетках, его экспрессирующих. FAS-L выделяется цитотоксическими Т-лмфоцитами и NK-клетками и является «фактором смерти», инжуцирующим апоптоз в клетках-мишенях. Экспрессия FAS-L на клетках некоторых территорий (стрма глаза, сертолиевые клетки яичка) немедленно убивает попавшие туда активированные клетки воспаления, обеспечивая тем самым запрет иммунных реакций на этих территориях. Эти данные побудили к поиску экспрессии FAS-L на опухолевых клетках. Такой поиск увенчался успехом – FAS-L был выявлен в сыворотке больных лейкозами и лимфомой, а также на клетках неокторых солидных опухолей. Лиганды FAS оказались функционльно активны, так как способны были убивать клетки-мишени, экспрессирующие FAS-рецептор, при совместном культивировании. Эти данные явились основанием для создания гиоптезы, согласно которой опухолевые клетки могут отражаить иммунную атаку, убивая цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки. При этом экспрессия FAS на опухолевых клетках часто бывает снижена и/или нарушен механизм реализации поступающих с этого рецептора проапоптических сигналов. При экспрессии FAS-L на опухолевых клетках его растворимая форма может попадать в циркуляцию, провоцируя клетки, имеющие на своей поверхности FAS-рецептор, к апоптозу и тем самым вызывая мультиорганные поражения, часто наблюдаемые у онкологических больных.