Повреждение мембранных структур

Помимо непосредственного действия на липидный бислой (см. выше) возможны и иные механизмы повреждения токсикантами биомембран. К числу важнейших относятся:

- активация перекисного окисления липидов;

- активация фосфолипаз.

Активация перекисного окисления липидов. Благодаря высокому содержанию ненасыщенных связей в углеводородной цепи жирных кислот, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке (см. выше). Этому способствует то обстоятельство, что молекулярный кислород в 7 - 8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Атака активных форм кислорода на ненасыщенные связи жирных кислот приводит к образованию пероксидных радикалов (“перекисное окисление липидов”) и разрушению биологических мембран. Процесс перекисного окисления сопровождается также образованием из липидов высоко реакционно-способных и легко диффундирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать неблагоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами места своего образования не только клетки, но и органа. Хорошо кровоснабжающиеся и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, головной мозг) являются более чувствительными к повреждающему действию прооксидантов.

Активация фосфолипаз. Важным механизмом повреждения биологических мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вследствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы A2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипоксия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т.д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рисунок 17).

В результате действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран высвобождается арахидоновая кислота. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахидоновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) - веществ, активирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием другого энзима 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лейкотриены и эйкозатетраеноевые кислоты - химиоатрактанты нейтрофилов, вещества, регулирующие сосудистую проницаемость.

Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мембран является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) - клон биологически активных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ чрезвычайно токсичные вещества (LD₅₀ для кролика - 0,005 мг/кг; для собаки - 0,07 мг/кг), вызывающие при внутривенном введении шокоподобное состояние (острый, некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.).

Рисунок 17. Образование биологически активных веществ при участии фосфолипаз, активируемых в ходе токсического процесса

Поскольку система внутриклеточных мембран также является мишенью для действия многочисленных токсикантов, среди них можно выделить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья процессов биоэнергетики, веществ действующих на шероховатый (нарушение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматический ретикулум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосомальные мембраны (провоцируют аутолиз клеток) и др.