B. Неструктурные и регуляторные гены.

1. tat (trans activating gene - транс-активирующий ген) усиливающий экспрессию всех вирусных генов.

2. nef (negative factor gene - ген негативного фактора) подавляющий репликацию вируса.

3. rev (regulator of virus gene - регулятор вирусного гена) увеличивающий синтез структурных белков.

4. vif (viral infectivity factor gene - ген фактора инфекциозности вируса) влияющий на инвазионную способность вирусных частиц.

5. vpu (у ВИЧ-1) и vpx (у ВИЧ-2) вероятно увеличивающие созревание и выход вирусного потомства из клетки. (Обнаружение типоспецифических последовательностей vpu и vpx – существенно для дифференциации инфекции ВИЧ-1 от ВИЧ-2.).

6. vpr – имеются сообщения, что он активирует область промотора вируса.

7. LTR (long terminal repeat) последовательности (длинные концевые повторы), по одному с обоих концов, содержащие последовательности, дающие промотору усиливающие и интегрирующие сигналы.

Антигенные варианты и разнообразие ВИЧ.

ВИЧ – высоко изменчивый вирус. У него обнаруживаются как частые антигенные изменения, также и изменения других свойств, таких как нуклеотидные последовательности, клеточный тропизм, особенности роста и цитопатологии. Различия наблюдаются не только между изолятами из различных регионов или разных лиц, но и между повторными изолятами от одного и того же человека и даже между изолятами из разных мест одного человека в одно и то же время. Эта большая вариабельность ВИЧ, как полагают, является следствием ошибок, присущих природе обратной транскрипции.

Антигенные вариации наиболее часто отмечаются в отношении белков оболочки, но обнаруживаются реже в отношении других антигенов. На основании антигенных различий выделено два типа ВИЧ. Первоначально выделенный ВИЧ и родственные штаммы, распространенные во всем мире, принадлежат ВИЧ типа 1. Штаммы ВИЧ, вначале изолированные в Западной Африке в 1985 г., которые очень слабо или вообще не реагируют с иммунной сывороткой против ВИЧ-1, были названы ВИЧ типа 2. Антигены оболочки двух типов различны, хотя их основные полипептиды обнаруживают некоторую перекрестную реактивность. ВИЧ-2 имеет генетическую идентичность с ВИЧ-1 только на 40 процентов. Он более близко родственен вирусу иммунодефицита обезьян, чем ВИЧ-1. Он, как полагают, намного менее вирулентен, чем ВИЧ-1. Он в большей мере встречается в Западной Африке, хотя имеются сообщения о выделении его из других областей, включая западную и южную Индию.

ВИЧ-1 штаммы классифицировались в по крайней мере девять подтипов, основанные на секвенировании их gag и env генов. Эти подтипы обозначены как буквами от A до I.

В то время как все известные подтипы обнаруживаются в Африке, только один подтип B был найден в США. Доминирующий подтип в Западной Индии – C, в Таиланде - E. Подтипы, по-видимому, различаются при инфицировании из различных. Подтипы, обычные в Азии и Африке, более часто передаются при гетеросексуальном контакте, чем американские штаммы (подтип B), которые распространяются преимущественно при ведении крови и гомосексуальном контакте (гомосексуальная передача рассматривается в качестве кровяного пути, так как вирус, вероятно, проникает непосредственно в кровь через незначительные разрывы.

Некоторые штаммы ВИЧ-1, выделенные недавно в Камеруне, которые выпадают из диапазона подтипов от A до I, были названы подтипом 0 («0» от «outliers» – «выбросы»). Инфекция этими штаммами не обнаруживается тест-системами для ВИЧ-1 и 2. Подтип 0- штаммов в настоящее время ограничен Камеруном, но, хотя есть сообщения о случаях камерунского происхождения из Габона и Франции. Широкое распространение этих штаммов может создавать серьезные проблемы в серодиагностике ВИЧ инфекций.

Обычно наблюдаются различия в характеристике роста между ВИЧ, изолированных от бессимптомных носителей и от больных СПИДом. Первые растут медленно и инфицируют только лимфоциты периферической крови, в то время как последние растут быстрее и дают высокие титры на перевиваемых линиях клеток лимфоидного и моноцитоидного происхождения. Различия в штаммах могут объяснять различия в клиническом течении процесса у ВИЧ-инфицированных людей.

Устойчивость.

ВИЧ термолабилен, инактивируется за 10 мин при 50 °C и за секунды при 100 °С. При комнатной температуре (20-25 °C), в высохшей крови может сохраняться до семи дней. Это устойчив при лиофилизации. В лиофилизированных продуктах крови вирус может быть инактивирован прогреванием при 68 °C в течение 72 часов и в жидкой плазме – при 60 °C в течение 10 часов

ВИЧ инактивируется в течение 10 минут обработкой 50 % этиловым спиртом, 35 % изопропиловым спиртом, 0,5 % лизолом, 0,5 % параформальдегидом, 0,3 % перекисью водорода или 10 % бытовых отбеливающих веществ (например – хлорной извести). Он также инактивируется при крайних значениях рН (1,0 и 13,0). Отбеливающие порошки или хлорная известь эффективны для обеззараживания поверхностей. Для обработки зараженных медицинских инструментов применяется 2 % раствор глутаральдегида.

Патогенез.

Рецептор для вируса - антиген CD4, и поэтому вирус может инфицировать любую клетку, несущую на поверхности антиген CD4. Это - прежде всего T4 (хелпер/индуктор) лимфоцит. Некоторые другие иммунные клетки также обладают CD4 антигеном на поверхности и также восприимчивы к инфекции. Таким образом, восприимчиво приблизительно 5 - 10 процентов B лимфоцитов и 10 -20 процентов моноцитов и макрофагов, включая специализированные макрофаги типа альвеолярных макрофагов в легких и клетки Лангерганса кожи. Также доказана инфицированность глиальных клеток и микроглии в центральной нервной системе. Фолликулярные дендритные клетки миндалин могут инфицироваться ВИЧ без участия CD4.

Специфическое прикрепление вируса к CD4 осуществляется гликопротеидом оболочки gp 120. Однако, для инфекции существенно слияние. Это обеспечивается трансмембранным gp 41.

Инфекция передается, когда вирус поступает в кровь или ткани человека и входит в контакт с подходящей клеткой - хозяином, преимущественно T4 лимфоцитом. Инфекция, вероятно, более часто развивается после введения клеток, инфицированных ВИЧ (при переливании крови или половом контакте), чем свободного от клеток вируса (как при введении продуктов крови).

Двухспиральная ДНК - транскрипт вирусной ДНК интегрируется в геном инфицированной клетки, вызывая латентную инфекцию. Время от времени индуцируется литическая инфекция с выходом вирусного потомства, которые инфицируют другие клетки. Длительный и меняющийся инкубационный период при ВИЧ инфекции связан с латентностью. От инфицированного человека ВИЧ может быть выделен из крови, лимфоцитов, освобожденной от клеток плазмы, спермы, цервикального секрета, слюны, слез, мочи и грудного молока.

Самый ранний патогенетический механизм при ВИЧ инфекции – повреждение T4 лимфоцитов. T4 клетки уменьшаются в количестве и соотношение T4 : T8 (хелперы : супрессоры) изменяется. Вирусная инфекция может подавлять функцию инфицированных клеток без структурных повреждений. Инфицированные T4 клетки не выделяют нормального количества интерлейкина-2, гамма-интерферона и других лимфокинов. Это приводит к выраженному эффекту подавления клеточного иммунного ответа.

основоХотя поражается в основном клеточный иммунитет, повреждается также целый ряд других механизмов. Активность Т хелперов существенна для оптимальной функции B клетки, особенно в ответе на тимусзависимые антигены. Больные СПИДом неспособны давать ответ на новые антигены. Важная особенность ВИЧ инфекции – поликлональная активация B лимфоцитов, приводящая к гипергаммаглобулинемии. Увеличивается содержание иммуноглобулинов всех классов, но особенно повышается уровень IgG и IgA. У младенцев и детей повышается уровень IgM. Гипериммуноглобулинемия в большей мере мешает, чем помогает, так как это главным образом «бесполезный иммуноглобулин» это составлено главным образом «бесполезный иммуноглобулин» к ненужным антигенам, а также аутоантитела. Это может также быть причиной иммунокомплексных аллергических реакций (гиперчувствительность III типа).

Функция моноцитов-макрофагов также нарушается, очевидно, из-за недостатка секреции T4 лимфоцитами факторов активации. В результате хемотаксис, презентация антигена и внутриклеточный киллинг моноцитами/макрофагами снижается. Поражается также активность NK клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Клинические проявления при ВИЧ инфекции обусловлены в первую очередь не вирусными цитопатологическими механизмами, а являются вторичными вследствие недостаточности иммунного ответа. Это делает больного восприимчивым к оппортунистическим инфекциям и злокачественным новообразованиям. Исключением может быть деменция (слабоумие) и другие дегенеративные неврологические поражения обнаруживаемые при СПИДе. Предполагается, что они могут быт следствием прямого поражения ВИЧ на центральную нервную систему.

СИНДРОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (СПИД)

Клинические особенности ВИЧ инфекции.СПИД - только последняя стадия в широком спектре клинических особенностей ВИЧ инфекции.

Естественное развитие ВИЧ инфекции может рассматриваться по следующим стадиям:

1. Острая ВИЧ инфекция.В пределах нескольких недель ВИЧ инфекции примерно у 10-15 процентов лиц наблюдается невысокая температура, недомогание, головная боль, лимфаденопатия, иногда с высыпаниями и артропатия, напоминающие инфекционный мононуклеоз. Редко, может наблюдаться острая энцефалопатия. Спонтанное разрешение происходит в течение нескольких недель. В начале болезни тесты на антитела к ВИЧ обычно отрицательны, но становятся позитивными в течении заболевания. Поэтому этот синдром был назван «болезнь сероконверсии», хотя у большинства ВИЧ-инфицированных сероконверсия происходит без каких-либо видимых проявлений болезни. В начале этой фазы может наблюдаться антигенемия ВИЧ (антиген p24). Патогенез болезни сероконверсии, как полагают, обусловлен иммунными комплеками, а также прямым эффектом вирусной репродукции.

2. Бессимптомная инфекция. Все лица, инфицированные ВИЧ, испытывают ли они болезнь сероконверсии или нет, проходят через фазу бессимптомного течения инфекции на протяжении нескольких месяцев или лет. У них выявляются положительные тесты на ВИЧ антитела в течение этой фазы и они заразны. У некоторых инфекция может дальше не прогрессировать, в то время как у других это может приводить к полному развитию СПИДа, или непосредственно, или через цитопению, малые оппортунистические инфекции, персистирующую генерализованную лимфаденопатию или СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), как описано ниже.

3. Персистентная генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ):

Определяется по наличию увеличенных, по крайней мере до 1,0 см в диаметре, лимфатических узлов в двух или более несмежных эктраингвинальных участках, которые сохраняются по крайней мере три месяца, в отсутствии какого-либо заболевания или лечения, которое может вызывать лимфаденопатию. Это состояние само по себе может быть неопасным, но в части случаев прогрессирует в СПИД-ассоциированный комплекс или в СПИД.

4. СПИД–ассоциированный комплекс (ARC).Эта группа включает больных со значительным иммунодефицитом, страдающих от различных органических симптомов, свидетельствующих о генерализации процесса или наличии малых оппортунистических инфекций. Типичные симптомы, свидетельствующий о генерализации процесса - утомляемость, необъяснимая лихорадка, постоянный понос и обнаруженная потеря более 10 процентов веса тела. Обычные оппортунистические инфекции – кандидоз полости рта, опоясывающий герпес, сальмонеллез или туберкулез. Обычно имеются генерализованная лимфаденопатия и спленомегалия. Больные СПИД-ассоциированным комплексом тяжело болеют и большинство из них через несколько месяцев прогрессируют к СПИДу.

5. СПИД.Это – конечная стадия болезни, представляющая необратимое нарушение механизмов иммунной защиты, делающее больного беззащитным к развивающимся оппортунистическим инфекциям и злокачественным новообразованиям.

Клиническая тяжесть СПИДА варьирует от существующего типа инфекции или опухолевого процесса. При раннем СПИДе, большинство пациентов больны только в случае инфекции, которая может поддаваться терапии. Между эпизодами инфекции они могут чувствовать себя относительно хорошо и вести нормальную жизнь. Больные с саркомой Капоши страдают меньше, чем пациенты с другими злокачественными новообразованиями. Болезнь прогрессирует непреклонно и через месяцы или годы наступает смерть. В соответствии с классификацией наиболее тяжелые больные предъявляют различные жалобы, некоторые из которых следующие:

a. Самое частое – возрастающий сухой кашель, одышка и лихорадка. В США и других западных странах характерным возбудителем первоначально был P.carinii, но в настоящее время более часто это M.tuberculosis или атипичные микобактерии типа M. avium-intracellulare. В развивающихся странах наиболее важным возбудителем является M.tuberculosis, большинство штаммов которого обладают множественной лекарственной устойчивостью. Фактически неблагополучные нации стоят перед двойной эпидемией, ассоциацией ВИЧ и туберкулеза. Пневмония может быть вирусной (ЦМВ) или грибковой (криптококк, гистоплазма). Рецидивирующая пневмония рассматривается как свидетельство СПИДа.

b. Гастро-интестинальная система. При СПИДе ротовая полость часто поражается кандидозным стоматитом, герпетическим стоматитом, гингивитом, саркомой Капоши. Затрудненное глотание может быть из-за желудочного кандидоза. Характерный кишечный патогенный микроорганизм при СПИДЕ – криптоспоридии. Кишечные инфекции также часто вызываются сальмонеллами, микобактериями, ЦМВ или аденовирусами. Может наблюдаться системный стронгилоидоз. Для мужчин-гомосексуалистов характерен хронический колит («синдром прямой кишки геев»), при котором выявляются амебы, лямблии и вызывающие диарею бактерии хозяина.

c. Центральная нервная система. Типичные оппортунистические инфекции ЦНС - токсоплазмоз и криптококкоз. Наблюдаются также инфекции ЦМВ, вирусом простого герпеса, паповавирусами, микобактериями, паспергиллами и кандидами. Часты лимфомы центральной нервной системы общие.

d. Злокачественные новообразования.Саркома Капоши - характерное поражение у мужских гомосексуалистов. Это – безболезненная многоочаговая неместазирующая опухоль слизистых оболочек или кожи, вероятно эндотелиального происхождения. Другие обычно отмечаемые опухоли – лимфомы лимфогранулематозного (болезнь Ходжкина) и нелимфогранулематозного типа.

e. Кожный. Помимо саркомы Капоши, частыми кожными поражениями являются герпес, кандидоз, ксеродерма, себорейный дерматит, пруриго, фолликулит, импетиго и контагиозный моллюск.

Определение СПИДА было расширено путем включения всех серопозитивных лиц (независимо от клинических проявлений) с числом CD4 T клеток менее 200 в mm³.

6. Деменция. ВИЧ может вызывать прямое цитопатогенное поражение центральной нервной системы. Он может преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать развитие энцефалопатии, ведущей к потере высших функций, прогрессировани. слабоумия.

7. Детский СПИД. Приблизительно от трети до половины новорожденных от инфицированных матерей заражены ВИЧ. Многие из их не доживают до года. Дети могут также при переливании крови или продуктов крови.

Имеются существенные различия между СПИДом у взрослых и детей. У детей рано развивается гуморальный иммунодефицит, приводящий к рецидивирующим бактериальным инфекциям. Задержка роста, хронический понос, лимфаденопатия, туберкулез и оппортунистические инфекции – обычные проявления СПИДа у детей. Лимфоцитарная интерстициальная пневмония отмечается исключительно у детей, в то время как саркома Капоши, токсоплазмоз и криптококкоз менее часты, чем у взрослых.