XV. АДАПТАЦИЯ К ГИПОКСИИ

Гипоксия является не только повреждающим, но и тренирующим фактором, действие которого на организм в определенном режиме (интенсивность, периодичность и продолжительность) приводит к формированию долговременной адаптации к кислородному голоданию. Это состояние характеризуется повышенной устойчивостью организма к гипоксии, в результате чего при высокой ее степени животное или человек не только сохраняют жизнь, но могут осуществлять многообразные формы деятельности, включая сложные поведенческие акты (Меерсон Ф.З., 1981; Хитров И.К., Пауков В.С., 1991). К проблеме адаптации к гипоксии давно привлечено пристальное внимание как биологов, так и медиков. И это понятно, т.к. тренировка гипоксией оказалась перспективным способом профилактики ряда заболеваний кровообращения, обмена веществ, эндокринной системы, вторичных иммунодефицитов и др., а в случае их возникновения – способом, снижающим тяжесть течения этих процессов (Меерсон Ф.З. с соавт., 1989).

Рассматривая механизмы адаптации к гипоксии, необходимо подчеркнуть, что в своей основе этот процесс не является какой-то особой формой адаптации. Напротив, адаптация к гипоксии формируется в соответствии с общими закономерностями обучения и приобретения организмом опыта экономного реагирования на разнообразные воздействия окружающей среды. Во время тренирующих воздействий таким же образом развивается адаптация организма к физическому напряжению, действию ядов, антигенным раздражителям и ко многим другим факторам.

Ранее (глава XI) рассматривались компенсаторно-приспособительные реакции организма при острой гипоксии, которые характеризовали т.н. срочный этап фенотипической адаптации. Этот этап адаптации связан с мобилизацией готовых ранее сформировавшихся механизмов, объединенных в доминирующую функциональную систему, определяющую возможности выхода из сложившейся ситуации, ее преодоления или привыкания к ней. Реализация этих возможностей требует напряжения деятельности определенных органов и систем (дыхания, кровообращения, гемопоэза и др.), что значительно снижает их функциональные резервы. В связи с этим защитный порог срочного этапа адаптации ограничен как по силе гипоксического воздействия, так и по его продолжительности. Об этом свидетельствуют данные, характеризующие зоны влияния кислородной недостаточности при подъеме на высоту (см. рис. 4). Таким образом, «наличие готовой функциональной системы, ответственной за адаптацию к данному фактору и моментальная активация этой системы сами по себе не означают моментальной устойчивой эффективной адаптации» (Меерсон Ф.З., 1993).

Долговременный этап фенотипической адаптации (долговременная адаптация) к гипоксии формируется в результате длительного постоянного или многократно повторяющегося (периодического) влияния на организм гипоксического воздействия. По существу этот этап развивается на основе многократной реализации механизмов срочной адаптации и характеризуется тем, что в итоге постепенного количественного накопления определенных изменений, организм приобретает новое качество – из неадаптированного превращается в адаптированный (Меерсон Ф.З., 1993).

Для перехода к долговременной адаптации внутри возникшей доминирующей функциональной системы должен осуществиться определенный процесс, обеспечивающий фиксацию сложившихся адаптационных механизмов и увеличение их мощности до уровня, диктуемого средой. Основу данного процесса составляет активация генетического аппарата в клетках доминирующей функциональной системы с соответствующим усилением в них синтеза нуклеиновых кислот и белков. Наиболее распространенные и фундаментальные последствия подобного усиления – увеличение массы субклеточных структур, клеток и органов доминирующей системы вследствие гипертрофических и (или) гиперпластических процессов. Так, гиперплазия клеток при гипоксии отчетливо реализуется в виде активации эритропоэза. В центральной нервной системе, в мышце сердца, в ткани легких увеличение массы клеток и органов происходит вследствие гипертрофии и гиперплазии внутриклеточных структур. Синтезирующиеся в рибосомах белки идут на построение эндоплазматической сети, клеточных мембран, ферментов митохондрий, повышенное образование и встраивание в мембраны рецепторов и т.д. В результате формируется т.н. системный структурный след, характеризующий возрастание функциональных возможностей системы, ответственной за адаптацию. По сути речь идет о том, что одной и той же величине гипоксического воздействия (мера нагрузки) на адаптированный и неадаптированный к гипоксии организм, противостоит, соответственно, большее или меньшее количество клеток и субклеточных структур в органах и тканях, обеспечивающих устойчивость к этому воздействию. В их числе - гипертрофированные кардиомиоциты с увеличенной массой митохондрий и общей площадью поверхности митохондриальной мембраны, а также с возросшей массой и площадью систем транспорта кальция; увеличенное количество альвеол и рост площади альвеолярной мембраны в легких; гипертрофия дыхательных мышц и мотонейронов; увеличение в крови числа эритроцитов, содержания гемоглобина и возрастание кислородной емкости крови. Благодаря этим сдвигам, т.е. формированию системного структурного следа, структурно-функциональные резервы органов и тканей, объединенных в единую функциональную систему, увеличиваются, а интенсивность нагрузки на каждый структурно-функциональный элемент – снижается. И если рост структурно-функциональных резервов сопровождается увеличением энергетического потенциала системы в целом, то снижение интенсивности нагрузки имеет четко выраженный энергосберегающий характер, поскольку системный структурный след обеспечивает снижение объема работы, выполняемой каждой структурой на преодоление нагрузки и возрастание в них удельного содержания нерастраченной энергии. Очевидно, что в этих условиях создается возможность более эффективного и продолжительного противодействия гипоксическому фактору. Таким образом, именно системный структурный след делает возможным превращение первоначальной срочной, но ненадежной адаптации в устойчивую долговременную адаптацию.

Значительные изменения происходят и в системе микросомальных монооксигеназ цитохрома Р 450 (SYP 450 s), осуществляющих биотрансформацию эндогенных липофильных соединений (стероиды, арахидонаты, ретиноиды) и ксенобиотиков. Механизм такой биотрансформации связан с внедрением активированного кислорода (АФК) в молекулы различных липофильных субстратов с образованием окисленных гидрофильных метаболитов и молекулы воды. Показано, что адаптация к гипоксии увеличивает содержание в микросомальной фракции печени цитохромов Р 450 и b₅, потенцирует их химическую индукцию, стимулирует деметилазную активность, а также активность ферментов, участвующих в биотрансформации холестерина (7α-гидроксилаза холестерина) и этанола (Твердохлиб В.П., 1989; Никоноров А.А., 1990; Кондрыкинская И.И. с соавт., 1993; Красиков С.И., 1995). Тем самым в условиях адаптации осуществляется высокоэффективная детоксикация организма и поддержание в нем адекватного уровня холестерина. В данном контексте принципиальное значение приобретает то обстоятельство, что гипохолестеринемический эффект адаптации к гипоксии носит выраженный и закономерный характер, реализуясь как у больных с ИБС, так и у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (Кондрыкинская И.И. с соавт., 1993; Ляпков Б.Г., 1993; Прокофьев А.Б. с соавт., 2005). Это положение находит свое выражение в снижении индекса атерогенности и изменения соотношения молекулярных форм этерифицированного холестерина в виде падения уровня эфиров холестерина с насыщенными жирными кислотами и повышения содержания эфиров холестерина с полиеновыми жирными кислотами.

На уровне доминирующей системы «экономизирующее» влияние адаптации определяется перестройкой органов, образующих систему и приводящей к меньшей трате энергии при реализации ее адаптивной реакции на нагрузку. Примером такой перестройки может служить адаптивная стимуляция продукции эритропоэтина и активация эритропоэза (Гуляева Н.В., Ткачук Е.Н., 1998), обусловливающих увеличение кислородной емкости крови с одновременным возрастанием аэробной мощности тканей. При этом весьма важное значение приобретает то обстоятельство, что изменения, развивающиеся в определенных звеньях системы, ответственной за адаптацию, обеспечивают экономическую эффективность других ее звеньев и системы в целом. Например, повышение кислородной емкости крови и утилизации кислорода тканями снижают необходимость увеличения дыхательной функции легких и сердечного выброса, сопряженных с расходом энергии. Соответственно, проявляется эффект сбережения энергетических и пластических ресурсов.

На уровне нейроэндокринной регуляции «экономизирующее» влияние адаптации к гипоксии связано с повышением устойчивости управляющих систем к возмущающим воздействиям, возрастанием эффективности управления эффекторными органами, в том числе – за счет повышения их реактивности к управляющим сигналам и с предупреждением функциональной изоляции доминирующей системы от афферентных влияний, поступающих из различных рефлексогенных зон(Меерсон Ф.З., 1993; Хитров И.К., Пауков В.С., 1993). Ведущая роль в этих процессах принадлежит перестройке в самих управляющих системах.

Данное положение наиболее ярко проявляется в отношении адренергической регуляции. Показано (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988), что адаптация к умеренной высотной гипоксии характеризуется увеличением запасов катехоламинов надпочечников, гипертрофией адренергических нейронов в исполнительных органах (миокард) и повышением их адренореактивности. В то же время на фоне возрастания мощности симпато-адреналовой системы (САС) как регуляторного компонента системного структурного следа долговременной адаптации, выраженность ее мобилизации при различных ситуациях, и, прежде всего – при стрессорных воздействиях, оказывается значительно более низкой, чем у неадаптированного организма. Последнее проявляется снижением выброса катехоламинов в ответ на нагрузку. По сути это означает, что в условиях адаптации к гипоксии не только возрастает мощность симпато-адреналовой системы, но и повышается ее резистентность к нагрузкам и стрессорным ситуациям, т.е. к воздействиям, вызывающим у неадаптированных организмов истощение запасов катехоламинов в надпочечниках и исполнительных органах с нарушением их адренергической регуляции.

Повышение резистентности к нагрузкам и к стрессорным ситуациям при адаптации к гипоксии обусловлены изменениями и в других звеньях нейроэндокринной регуляции, относящихся к стресс-реализующим системам. Так, адаптация к гипоксии способствует снижению продукции вазопрессина, обеспечивающего не только поддержание осмотического гомеостаза, но и проявляющего кортикотропин-рилизинг-активность. Центральные эффекты вазопрессина имеют отношение и к формированию чувства тревоги. В связи с этим снижение продукции данного гормона может оказывать антистрессорный эффект и позитивно влиять на психофизиологические процессы в центральной нервной системе.

На фоне снижения выраженности мобилизации стресс-реализующих систем на возмущающие воздействия, адаптация к гипоксии сопровождается мобилизацией стресс-лимитирующих механизмов. Этот сдвиг, в частности, характеризуется увеличением продукции β-эндорфина – опиоидного пептида, содержание которого в крови в условиях адаптации существенно возрастает (Лямина Н.П., 1995).

Заслуживает внимания и стимулирующее влияние адаптации к гипоксии на продукцию гормона роста – ГР (Давыдов А.Л. с соавт., 2002). На уровне центральной нервной системы оптимизация регуляторных процессов при участии ГР связана с его ограничивающим влиянием на формирование эмоциональной лабильности, утомляемости, на снижение памяти и способности к концентрации внимания. Тем самым адаптация способствует повышению качества жизни, предупреждению развития эмоциональной депрессии и социальной изоляции.

Наряду с этим в числе физиологических эффектов этого гормона – усиление синтеза белка, активация липолиза и мобилизация жирных кислот из жировых депо с повышением их утилизации в мышечной ткани. Благодаря этим метаболическим сдвигам ГР препятствует увеличению массы жировой ткани, особенно у лиц с избыточной массой тела (Давыдов А.А. с соавт., 2002) – антистеатогенный эффект адаптации, снижая тем самым один из важнейших факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета II типа (СД-II).

Адаптация к гипоксии приводит не только к функциональным, но и к структурным изменениям в нейронах и глиальных клетках головного мозга, что проявляется, в частности, в умеренной гипертрофии нейронов. Считается, что такие изменения способствуют возрастанию функциональных возможностей мозга, что проявляется увеличением степени сохранения условных рефлексов, ускоренным переходом кратковременной памяти в долговременную и, что особенно существенно – к увеличению устойчивости мозга к чрезмерным раздражителям, конфликтным ситуациям и эпилептогенам (Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988). Повышение адаптивных возможностей ЦНС в условиях психоэмоционального напряжения проявляется переключением реакции тревоги с соматического и эмоционального уровня на поведенческий и сокращением сроков использования в поведении незрелых способов психофизиологической защиты (Акопов Г.П. и др., 1997). Подобные изменения психофизиологического статуса в свою очередь сами могут играть важную роль и в ограничении стрессорной реакции.

Таким образом, адаптивная перестройка нейроэндокринной регуляции обеспечивает снижение восприятия организмом возмущающих воздействий, оптимизирует его реакции на эти воздействия, что делает их не только более эффективными, но и более экономными.

Наряду с экономичностью, еще одной важнейшей чертой важнейшей адаптации является повышение устойчивости клеток и субклеточных структур к повреждающим воздействиям. Этот прямой защитный эффект адаптации, получивший название феномена адаптационной стабилизации структур – ФАСС (Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1993), определяется участием ряда механизмов (рис. 37), в числе которых ограничение избыточной активации в клетке свободно-радикальных процессов, в частности, ПОЛ. Основу такого ограничения составляют изменения как регуляторных звеньев кислородного метаболизма (активность цитохром-С-оксидазы, сопряженность дыхания и фосфорилирования), так и увеличения мощностисистемы антиоксидантной защиты (Маньковская И.Н., 1993; Манухина Е.Б. с соавт., 1994; Сазонтова Т.Г. с соавт., 1994; 2003). Последняя представляет собой «многокомпонентную систему, которая позволяет поддерживать интенсивность свободнорадикальных процессов на оптимальном уровне без угрозы их резкой активации и участия в развитии различных патологических состояний» (Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., 2007). Вместе с тем, увеличение мощности механизмов антиоксидантной защитыимеет место при адаптации к периодической (интервальной) нормо- и гипобарической гипоксии, но не в условиях постоянного воздействия гипоксического фактора (пребывание в горах). Отсутствие мобилизации антиоксидантных механизмов при постоянном гипоксическом воздействии обусловлено тем, что такое воздействие сопровождается ослаблением свободнорадикальных процессов. Данное обстоятельство является решающим в уменьшении выраженности механизмов антиоксидантной защиты для сохранения оптимального редокс-баланса клетки как необходимого условия ее нормальной жизнедеятельности.

Использование же периодического (интервального) гипоксического воздействия подразумевает влияние на организм не только гипоксического фактора, но и последующей (после прекращения такого воздействия) реоксигенации, в ходе которой клетки подвергаются «кислородному удару». Очевидно, что необходимым условием, предупреждающим избыточное образование АФК и чрезмерную активацию свободнорадикального окисления при подобной методике адаптации, служит повышение мощности антиоксидантной системы. Т.е. и в этом случае реализуется поддержание сбалансированного (равновесного) соотношения между прооксидантами и антиоксидантами. Защитный смысл поддержания такого равновесия очевиден, поскольку оно обеспечивает предупреждение и (или) ограничение повреждения клеточных структур, прежде всего, клеточных мембран.

Мембранопротекторный эффект адаптации носит универсальный характер и реализуется в различных органах и тканях. Следствием этого эффекта является стабилизация клеточных мембран и ограничение изменений их физико-химических свойств (например, повышения микровязкости за счет убыли непредельных жирных кислот, вовлекаемых в процесс липопероксидации), что, в свою очередь, обеспечивает сохранность эффективности работы мембраносвязанных механизмов и функции структур. Например, увеличение антирадикальной защиты нигро-стриарной дофаминергической системы мозга, повышает ее резистентность к развитию паркинсонического синдрома при действии провоцирующих факторов (Гуляева Н.В. с соавт., 1996).

Цитопротекторный эффект адаптации к факторам среды связывают и с ее индуцирующим воздействием на синтез т.н. стрессорных белков, получивших название белков теплового шока (heat shock protein) – БТШ, в частности БТШ-70. Продукция этих протеинов происходит не только при адаптации к стрессорным воздействиям, но и (хотя и в гораздо меньшей степени) – при адаптации к гипоксии. Будучи маркерами клеток, подлежащих элиминации (Баев Д.В., Сапожников А.М., 2001), они выступают и как один из механизмов неспецифической клеточной защиты, обеспечивая корректную структуру (фолдинг) биомакромолекул и препятствуя их агрегации. Существенно, что нарастание продукции БТШ-70 происходит синхронно с увеличением внутриклеточной концентрации активных форм кислорода (АФК), что подтверждает гипотезу о тесной взаимосвязи системы синтеза БТШ и системы антиоксидантной защиты, при которой факторы транскрипции генов стресс-белков активируются на фоне оксидативного стресса (Фунт В.А., 2006). Не исключено, что такая активация представляет собой механизм отрицательной обратной связи, поскольку взаимодействуя с кальмодулином, БТШ-70 уменьшают его сродство к кальцию, ограничивая тем самым Са²⁺-кальмодулинзависимые процессы, включая протеолиз, фосфолиполиз, ПОЛ и др.

Наряду с БТШ важную роль в приобретении устойчивости к действию повреждающего фактора играет Са²⁺/кальмодулин-зависимая активация эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз (Реутов В.П. с соавт., 2004; Максимович Н.Е. с соавт., 2004), имеющих преимущественно физиологическое значение. Образующийся при этом оксид азота (NO) выступает, соответственно, как вазоделататор, а также как нейромедиатор и вторичный мессенджер. Продукция NO коррелирует с падением РО₂ (Доломан Л.Б. с соавт., 2004), а часть образующихся молекул депонируется в стенке сосуда (Манухина Е.Б. с соавт., 2001), обеспечивая пролонгацию защитного эффекта.

Наконец, в условиях активации нейроэндокринных систем, сопутствующей формированию системного структурного следа, устойчивость клеток определяется также ограничением рецепторного восприятия регуляторных мобилизующих сигналов (Копылов Ю.Н., 1992). Данное явление, обозначенное как десентизация рецепторов осуществляется с участием по меньшей мере трех механизмов (Ткачук В.А., 1998; Ломансия Дж.У., 2003), включающих разобщение лигандсвязывающего и каталитического доменов рецептора, его интернализацию и протеолитическую деградацию.

Универсальность феномена адаптационной стабилизации структур, реализуемого при участии системы антиоксидантной защиты и белков теплового шока, а также адаптивных изменений ферментных (NO-синтазы) и рецепторных (десенситизация рецепторов) систем клетки(рис. 37)определяет возможность не только прямого, но и перекрестного защитного эффекта адаптации.Под последним понимается ситуация, когда адаптация к действию определенного фактора повышает резистентность организма к действию совершенно другого фактора.

Практические аспекты адаптации к гипоксии сегодня нашли свое применение в ее использовании как средства вторичной профилактики коронарной болезни сердца (Тиньков А.Н., 1999; Прокофьев А.Б., 2005), как средства лечения больных экземой, атопическим дерматитом (Банников В.К., 1998) и атопической формой бронхиальной астмы (Воляник М.Н., 1993; Алеманова Г.Д., 2010), а также как средства повышения резистентности организма к физическим нагрузкам (Никоноров А.А., 2002). Перспективными являются данные о способности адаптации оказывать влияние на гуморальное и клеточное звенья иммунной системы (Смолягин А.И., 1997), а также клинические наблюдения, свидетельствующие о позитивном эффекте адаптации при лечении больных с аутоиммунным тиреоидитом и инсулиннезависимым сахарным диабетом (Фролова М.А., 1989; Соколов Е.И. и др., 1999).