А. Активация липаз и фосфолипаз

Усиленный распад липидов и фосфолипидов одновременно с нарушением утилизации продуктов их распада является характерным проявлением повреждения клеток при гипоксии. В основе данного эффекта лежит активация липаз и фосфолипаз ионами Са²⁺ и катехоламинами. Активирующее действие последних реализуется через систему: аденилатциклаза – цАМФ, определяющую в конечном счете увеличение вхождения кальция в цитоплазму клетки. Важную роль играет мобилизация этих ферментов из лизосом в связи с дестабилизацией лизосомальных мембран, обусловленной фосфорилированием входящих в ее состав белковых молекул под влиянием Са²⁺-зависимой и цАМФ-зависимой протеинкиназ. Большое значение в повышении проницаемости лизосомальных мембран, определяющем утечку лизосомальных гидролаз в цитоплазму клеток, придается также продуктам активации ПОЛ – гидроперекисям липидов (см. ниже).

Активация липаз и фосфолипаз приводит к структурным и функциональным нарушениям клеточных мембран.Особая роль в этом процессе принадлежит активации, расположенной в мембране митохондрий фосфолипазе А₂ (ФЛ А₂), которая, по мнению Ю.А. Владимирова (2001; 2009) является ведущим механизмом их гипоксического повреждения. Гидролиз сложноэфирных связей в молекуле фосфолипидов под влиянием этого фермента приводит к набуханию митохондрий и ингибированию дыхательной цепи. Одновременно происходит накопление в цитоплазме продуктов этого гидролиза: лизофосфолипидов и свободных жирных кислот (СЖК). Некоторые из них (арахидоновая кислота) вовлекаются в метаболические превращения с образованием биологически активных веществ (эйкозаноидов), инициирующих перифокальное воспаление в очагах некробиоза. В то же время значительная часть жирных кислот накапливается в цитозоле, чему способствует блокада их β-окисления.

Формирующийся избыток жирных кислот имеет по меньшей мере три патогенетических следствия. Во-первых, этот избыток уменьшает эффективность биологического окисления в силу способности анионов жирных кислот переносить протоны из межмембранного пространства в матрикс митохондрий, минуя протонные каналы АТФ-синтазы (см. VII.2). Во-вторых, жирные кислоты способны к активации (также как и ионы Са²⁺ и катехоламины) фосфолипаз, включая фосфолипазу А₂ (Меерсон Ф.З., 1984). Реализация этой способности формирует своеобразный «порочный» круг, усиливая гидролиз фосфолипидов клеточных мембран. В-третьих,избыток жирных кислот и лизофосфатидов демонстрирует хаотропный эффект, оказывая на клеточные мембраны детергентоподобное действие.