Гемоглобин человека

Гемоглобин – сложный железосодержащий белок, относится к классу гемопротеинов. Выполняет две важные функции:

· перенос кислорода из легких к периферическим тканям;

· участие в переносе СО₂ и протонов из периферических тканей в легкие.

Производные гемоглобина

Молекула гемоглобина взаимодействует с различными лигандами, образуя производные гемоглобина.

1. Дезоксигемоглобин – ННb – не связанный с кислородом и содержащий гем с двухвалетным железом Fe²⁺.

2. Оксигемоглобин– ННbO₂ – полностью оксигенированный гемоглобин, связанный с четырьмя молекулами кислорода.

3. Карбгемоглобин – ННbCO₂ – гемоглобин, связанный с СО₂. Выполняет функцию выведения СО₂ из тканей к легким. Соединение нестойкое, легко диссоциирует в легочных капиллярах. Этим путем выводится до 10-15% СО₂.

4. Карбоксигемоглобин– ННbСО – образуется при отравлении оксидом углерода (II). Сродство гемоглобина к СО примерно в 300 раз выше, чем к кислороду, при этом гемоглобин теряет способность связывать кислород и наступает смерть от удушья.

5. Метгемоглобин– MetHb – образуется при действии окислителей (нитрит натрия, нитробензол). Содержит железо в трехвалентной форме Fe³⁺ и теряет способность к переносу кислорода. В норме образуется небольшое количество метгемоглобина – примерно 0,5 % в сутки.

Варианты гемоглобина в онтогенезе

Количество и состав фракций гемоглобина изменяется в процессе онтогенеза. Все гемоглобины представляют собой тетрамеры, построенные из разного набора субъединиц (α, β, γ, δ) и преимущественно образуются на разных этапах развития организма человека – от эмбрионального до взрослого состояния. Различают следующие физиологические типы гемоглобинов: примитивный гемоглобин НbР, фетальный гемоглобин HbF (fetus – плод), гемоглобин взрослых HbA, HbA₂, HbA₃ (adultus – взрослый).

Примитивный гемоглобин– синтезируется в эмбриональном желточном мешке через несколько недель после оплодотворения. Состоит из двух α- и двух ε-цепей (2α, 2ε). Через две недели после формирования печени плода в ней начинает синтезироваться HbF, который к шести месяцам полностью замещает НbР.

Фетальный гемоглобин – синтезируется в печени и костном мозге плода до периода его рождения. Состоит из двух α- и двух γ-цепей (2α, 2γ). Характеризуется более высоким сродством к кислороду и обеспечивает эффективную доставку кислорода к эмбриону из системы кровообращения матери. HbF является главным типом гемоглобина плода. Кровь новорожденного содержит до 80% HbF, но к концу 1-го года жизни он почти целиком заменяется на HbA. В крови взрослого человека присутствует в минимальном количестве – до 1,5% от общего количества гемоглобина.

Гемоглобин А – основной гемоглобин взрослого человека (96 % от общего количества). Начинает синтезироваться в клетках костного мозга уже на 8-м месяце развития плода. HbA состоит из двух α- и двух β-цепей.

Минорные гемоглобины:

1) HbA₂ - 2α 2δ, в крови взрослого человека примерно 2,6 % HbA₂. Обладает большим сродством к кислороду.

2) HbA₃ - 2α 2β, однако имеются изменения в строении β-цепей по сравнению с HbA. Появляется в крови в небольших количествах при старении.

Гемоглобинопатии

Все структурные аномалии белковой части гемоглобина называют гемоглобинозами. Различают:

· гемоглобинопатии;

· талассемии.

Гемоглобинопатии – наследственные изменения структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина вследствие точечных мутаций генов. Известно около 300 вариантов HbA, имеющих в первичной структуре α- или β-цепи незначительные изменения. Некоторые из них практически не влияют на функции белка и здоровье человека, другие – вызывают значительные нарушения функции HbA и развитие заболеваний различной степени тяжести.

В аномальных гемоглобинах изменения могут затрагивать аминокислоты:

· находящиеся на поверхности белка;

· участвующие в формировании активного центра;

· аминокислоты, замена которых нарушает трехмерную конформацию молекулы;

· аминокислоты, замена которых изменяет четвертичную структуру белка и его регуляторные свойства.

Аномальные гемоглобины отличаются от HbA по первичной структуре, форме, величине заряда. При этом изменяются такие свойства как сродство к кислороду, растворимость, устойчивость к денатурации и др.

Примеры.

1. Серповидноклеточная анемия. Наследственное заболевание, связанное с заменой глутаминовой кислоты в 6-м положении (с N-конца) на валин в β-цепях молекулы гемоглобина S. Растворимость дезоксигемоглобина S значительно снижена. Его молекулы начинают «слипаться», образуя волокнистый осадок, который деформирует эритроцит, придавая ему форму серпа (полумесяца). Такие эритроциты плохо проходят через капилляры тканей, закупоривают сосуды и создают локальную гипоксию. Они быстро разрушаются и возникает гемолитическая анемия. Дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. Болезнь распространена в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии.

2. Гемоглобин М – в результате мутации в гене происходит замена в α- или β-цепи гистидина (в 7-м или 8-м положении) на тирозин. В результате этого Fe²⁺ окисляется в Fe³⁺ и образуется метгемоглобин, не способный связывать кислород. Развивается цианоз и гипоксия тканей.

Талассемии – наследственные заболевания, связанные с нарушением синтеза α- или β-цепей.

β-талассемии развиваются в результате снижения синтеза β-цепей. Проявляется после рождения, при этом в крови наряду с НbА появляется до 15 % НbА₂ и 15-60 % HbF. Болезнь характеризуется гиперплазией и разрушением костного мозга, поражением печени, селезенки и сопровождается гемолитической анемией.

α-талассемии возникают при нарушении синтеза α-цепей. При полном отсутствии α-цепей наступает внутриутробная гибель плода, так как не образуется HbF, а тетрамеры γ₄ обладают высоким сродством к кислороду и не способны выполнять транспортную функцию, что ведет к развитию тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.

Обмен железа

В организме взрослого человека содержится 3-4 г железа, из этого количества около 3,5 г находится в плазме крови. Гемоглобин эритроцитов содержит примерно 68 % всего железа организма, ферритин – 27 % (резервное железо печени, селезенки, костного мозга), миоглобин (в мышцах) – 4 %, трансферрин (в плазме крови) – 0,1. На долю всех содержащих железо ферментов приходится примерно 1 % железа, имеющегося в организме.

Рис. 30.1. Обмен железа в организме человека.

В обмене железа принимает участие ряд белков.

Апоферритин. Белок связывает железо в эритроцитах и превращается в ферритин, который остается в энтероцитах. Таким способом регулируется поступление железа в капилляры крови из клеток кишечника. Когда потребность организма в железе невелика, скорость синтеза апоферритина повышается. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется.

Трансферрин. Это транспортный белок, относится к гликопротеинам, синтезируется в печени. Он имеет два центра связывания железа. Трансферрин транспортирует железо с током крови к местам депонирования и использования. В норме трансферрин насыщен железом приблизительно на 33 %.

Ферритин. Олигомерный белок с молекулярной массой 450 к Да. Он состоит из 24 идентичных протомеров, образующих полую сферу. Железо депонируется в ферритине в виде гидроксифосфата. Содержание железа в молекуле ферритина непостоянно. Функция ферритина – депонирование железа. Ферритин содержится почти во всех тканях, но в наибольшем количестве в печени, селезенке, костном мозге.