Типы клеток островков Лангерганса и синтезируемые в них гормоны

История открытия инсулина

Известный английский врач Т. Виллис (который, кстати, был и одним из учредителей Лондонского королевского общества) славился своей любознательностью. В стремлении выяснить истину его ничто не могло остановить. Именно он впервые связал развитие диабета с повышенным уровнем сахара в организме. Прибором для этого ему послужил один из самых надежных и чувствительных аппаратов – собственный язык. Попробовав на вкус мочу диабетиков, Виллис убедился в том, что она сладкая. Но на эту находку Виллиса как-то не обратили должного внимания, восприняв ее как причуду почтенного медика. И только через 100 лет после Виллиса другой английский врач П. Добсон установил, что в моче диабетических больных содержится сахар – глюкоза.

Немецкие ученые И. Меринг и О. Минковски занимались изучением роли поджелудочной железы в процессе пищеварения. Каково же было их удивление, когда однажды утром, придя на работу и заглянув в операционную, где с вечера была оставлена собака, у которой накануне удалили поджелудочную железу, экспериментаторы увидели, что она вся была облеплена мухами. Осмотрев животное, они поняли, что мух привлекал сахар, в избытке содержащийся в моче собаки. Предприняв, теперь уже специальные, исследования, немецкие ученые в 1889 году убедительно показали, что у собак с удаленными поджелудочными железами развиваются все признаки сахарного диабета, приводящие их к скорой смерти.

Первые попытки выделить неизвестный гормон из островков Лангерганса успеха не имели. Однако эти неудачи тоже внесли свой вклад в будущие открытия. Именно благодаря им ученые предположили, что гормон должен иметь белковую (пептидную) природу, поскольку причиной неудачного выделения можно было считать возможность разрушения искомого белка собственными протеолитическими ферментами, поджелудочной железы.

В 1900 году всю проблему уже можно было бы разрешить. Тогда русский исследователь Соболев проделал хорошо продуманный опыт. Поджелудочная железа выделяет через выводной проток в тонкую кишку сок, столь важный для пищеварения. Соболев перевязал у собаки этот проток, после чего железистая ткань, которая стала излишней, сморщилась. Несмотря на это, животное не заболело диабетом. Очевидно, заключил ученый, в железе что-то сохранилось, и этот остаток предотвратил возникновение сахарной болезни. При вскрытии трупа животного он нашел в железе клетки Лангерганса. Они, как можно было заключить, и представляют собой орган, который регулирует количество сахара в организме. Открытие Соболева вначале оставалось неизвестным ученому миру, так как было описано лишь в русской литературе.

29-летний сотрудник университета Западного Онтарио (Канада) Фредерик Бантинг. Ф. Бантинг, повторивший опыт Соболева, убедился в том, что действительно при нарушении протока поджелудочной железы островки Лангерганса сохраняются. Тогда он решил попытаться выделить гормон не из нормальных, а из тех поджелудочных желез, у которых были перевязаны протоки, предохраняя тем самым инсулин от ферментативного расщепления.

Свою идею Бантинг рассказал известному канадскому естествоиспытателю Дж. Маклеоду – руководителю кафедры физиологии университета в Торонто. Маклеод горячо поддержал намерения Бантинга и вместе со своей хорошо оснащенной лабораторией предоставил в его распоряжение помощника – студента 5-го курса Чарлза Беста – хорошо зарекомендовавшего себя молодого исследователя, искусно владевшего химическими методами определения сахара в крови. Успех пришел быстро. Уже в августе 1921 года они получили очищенные препараты гормона и убедились в его сильном лечебном действии на собаке, страдавшей тяжелой формой экспериментального диабета. Вскоре исследователи научились выделять инсулин из поджелудочных желез телят и коров. Фармацевтические заводы стали производить в больших количествах этот гормон, получая сырье для него на мясокомбинатах. Сотни тысяч больных смогли пользоваться мощным средством борьбы с тяжким недугом.

В 1923 году за выдающиеся исследования Ф. Бантинг и Дж. Маклеод получили Нобелевскую премию. Парлоз Бест не был выдвинут на премию, а Маклеод не принил участие в исследованиях, тогда как другой его сотрудник Джон Колип разработал другой способ получения И. Бантинг и Маклеод публично заявили о сложившейся ситуации, но менять решениея Нобелевского комитета нельзя. Тогда свою часть премии Бантинг поделил с Бестом. Маклеод с Компом после открытия инсулина Фредерик Бантинг проработал только 18 лет... В самом расцвете творческих сил трагически оборвалась жизнь выдающегося ученого, которому миллионы людей обязаны жизнью. В 1941 году в возрасте 50 лет он погиб в авиационной катастрофе.

Первое введение инсулина больному сахарным диабетом было осуществлено в январе 1923 года – через 17 месяцев после открытия гормона. Такой короткий срок может служить примером, достойным подражания при внедрении современных результатов исследования в практику здравоохранения. С тех пор инсулин лечит больных. А больных, нуждающихся в нем, много. Недаром сахарный диабет называют «болезнью цивилизации».

Несмотря на сильный лечебный эффект инсулина, его применение весьма ограничено. Во-первых, потому, что действует он только при введении в кровь (то есть инъекциях), и при этом лечебный эффект сохраняется лишь в течение 4-6 часов. Затем инъекции необходимо повторять. Во-вторых, при передозировке инсулина возникает серьёзное осложнение – гипогликемия (резкое падение содержания сахара). А снизить дозу инсулина – значит не получить желаемого лечебного эффекта.

Без инсулина организм существовать не может. И дело не в том, что при этом происходит накопление сахара со всеми вытекающими отсюда трагическими последствиями, но и в необходимости инсулина для обеспечения самых разных физиологических процессов, начиная от регуляции обмена углеводов и кончая клеточным делением, развитием и размножением живых организмов.

Биосинтезинсулина

У человека ген инсулина локализуется в коротком плече 11-й хромосомы. Предшественником молекулы инсулина является препроинсулин, который синтезируется в эндоплазматическом ретикуломе В-клеток. Сразу же, под влиянием протеолитических энзимов, препроинсулин превращается в проинсулин и транспортируется в аппарат Гольджи, где запасается в виде гранул. Там же протеолитические энзимы расщепляют проинсулин в равных количествах на инсулин и С-пептид, с остатком небольшого количества проинсулина.

Проинсулин состоит из 86 аминокислот, в виде одной цепи с молекулярные весом (MB) 9000. В него входят А- и В-цепи инсулина и соединяющий их С-пептид. Проинсулин имеет слабо выраженную биологическую активность, секретируется в кровь в небольших количествах и составляет 3-5% иммунореактивного сулина в плазме крови. Так как период полураспада проинсулина в 3-4 раза больше, чем инсулина, он накапливается в плазме крови и, в конечном итоге, составляет 12-20% циркулирующего иммунореактивного инсулина.

С-пептид, соединяющий А- и В-цепи инсулина в проинсулине, состоит из 31 аминокислоты в виде одной цепи. Он не обладает биологической активностью, и освобождается в кровь в равных количествах с инсулином. В связи с этим по концентрации С-пептида в плазме крови можно судить о синтетической и секреторной активности В-клеток островков. Период полураспада С-пептида в 3-4 раза длиннее, чем инсулина, так как он не катаболизируется в печени. Поэтому в базальном состоянии (натощак) концентрация С-пептида в плазме крови значительно превышает концентрацию инсулина (в 10-15 раз) и может достигать 1000 пмоль/л (5-6 нг/мл).

Химическая структура инсулина расшифрована в 1958г. Сангером, за что был удостоен Нобелевской премии.

Инсулин состоит из 51 аминокислоты в виде двух цепей, соединенных двумя дисульфидными мостиками. Короткая цепь, или цепь А, состоит из 21 аминокислоты, и цепь В, или длинная цепь, – из 30 аминокислот. Один дисульфидный мостик расположен между седьмыми аминокислотами обеих цепей, другой соединяет 20-ю аминокислоту короткой цепи и 19-ю аминокислоту длинной цепи. Кроме того, в короткой цепи инсулина имеется дисульфидный мостик между 6-й и 11-й аминокислотами. Молекулярный вес человеческого инсулина 5808. По своему составу человеческий инсулин ближе всего к свиному инсулину и отличается от последнего лишь одной аминокислотой. У человека 30-я аминокислота длинной цепи – треонин, а в свином инсулине – аланин.

У взрослого человека секретируется в кровь 30-40 ЕД инсулина в сутки. Период полураспада инсулина составляет 2-3 мин. Катаболизм происходит главным образом в печени и в почках.

В течение многих десятилетий единственным источником инсулина служили поджелудочная железа крупного рогатого скота, свиней, овец, однако, на такой инсулин у всех больных образуются антитела к этому гормону. Инсулин свиней обладает менее выраженной способностью вызывать образование антител.

Инсулин синтезирован из отдельных аминокислот, но этот метод дорог. Инсулин человека можно получить 2-мя путями: 1) удаляя аминокислоту аланин из В-цепи свиного инсулина и заменяя ее на треонин; 2) с помощью технологии рекомбинантных ДНК, которая успешно применено для получения соматостатина. Для этого встроили ген проинсулин в E. Coli, выделили проинсулин, и получили инсулин протеолизом. Другой способ: синтезировать гены А и В цепей инсулина, встроить их в различные клетки E. Coli, получить эти цепи и связать их дисульфидными мостиками. Инсулин, полученный вторым способом, и свиной инсулин с успехом используются для лечения.

Регуляция секреции

Различают базальную и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция инсулина – это секреция его в кровь в отсутствие стимулов, т.е. натощак, при голодании и при уровне глюкозы крови 3,2-5,5 ммоль/л (54-100 мг/дл). Хотя считается, что такая концентрация глюкозы в плазме крови не стимулирует секрецию инсулина, она необходима для поддержания базальной секреции инсулина. Базальный уровень инсулина не превышает 69 пмоль/л (0,4 нг/мл).

Механизмы, ответственные за секрецию инсулина и поддержание его уровня в базальном состоянии (натощак, при голодании и в промежутках между приемами пищи), не полностью понятны.

Стимулированная секреция инсулина происходит в ответ на экзогенные стимулы. Наиболее мощным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Механизм ее действия точно не установлен. Полагают, что в В-клетках секрецию инсулина стимулируют метаболиты глюкозы, которые действуют через кальций, способствуя выходу последнего из микротрубочек клеток. Кальций стимулирует выход С-пептида и инсулина из аппарата Гольджи и секрецию их в плазму крови путем экзоцитоза. Возможно, что действие глюкозы в В-клетках на кальций связано с активацией ею циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ).

Помимо глюкозы, секрецию инсулина, но в меньшей степени, стимулируют аминокислоты, в частности лейцин, вагусные влияния, препараты сульфонилмочевины.

Стимулированная секреция инсулина подразделяется на две фазы: начальную (короткую) и медленную (длительную). Считается, что ранняя фаза стимулированной секреции инсулин, является следствием выхода в кровь запасенного в гранулах инсулина, а вторая (медленная) фаза — это секреция вновь синтезированного инсулина.

Угнетают продукцию инсулина симпатические воздействия, катехоламинаы, гормон роста.

У здоровых лиц уровень стимулированного (постпищевого) инсулина в плазме крови редко превышает 690 пмоль/л (100 нг/мл).

В В-клетках содержится островковый амилоид РР — амилин. Это полипептид из 37 аминокислот, который вместе с инсулином запасается в В-клетках островков. На одну молекулу амилоида РР приходится 100 молекул инсулина. Амилин (амилоид РР) секретируется с инсулином в ответ на стимуляцию глюкозой и другие стимуляторы В-клеток. Функция амилина не установлена. Он в избытке синтезируется и откладывается в островках у больных диабетом тип 2 при длительном его течении. Амилин — нерастворимый фибриллярный белок. Оказалось, что у старых людей без диабета, этот белок также накапливается в островках, но в меньшем количестве, чем у лиц с диабетом. Считают, что большое количество амилина у больных диабетом тип 2 является следствием длительной и значительной стимуляции В-клеток глюкозой, а не следствием прямого дефекта гена амилина.

Механизм действия инсулина

Действие инсулина начинается со связывания его со специфическим для него рецептором на плазматической стороне мембраны клеток. Рецептор к инсулину является гликопротеином и состоит из двух субъединиц: большей – α-субъединица и меньшей β-субъединицы. α-Субъединица располагается на наружной поверхности клеточной мембраны и связывает молекулу инсулина, а β-субъединицы преимущественно находится в цитоплазме и содержит тирозинкиназу, которая активируется в ходе связывания инсулина α-субъединицей. В результате происходит аутофосфоризация β-субъединицы и далее каскад энзимных реакций, приводящих к развитию эффектов инсулина.

Чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину, главным образен β-субъединицы зависит от уровня инсулина в плазме крови. При хроническом избытке инсулина (сахарный диабет тип 2, ожирение, хроническая передозировка инсулина, большое количество углеводов в пище) чувствительность к инсулину снижается, развивается так называемый эффект даун-регуляции. Напротив, при низком уровне инсулина в плазме крови (натощак, при голодании, физических упражнениях) чувствительность рецепторов инсулина увеличивается и повышается связывание ими инсулина. Уменьшает связывание инсулина его рецепторами кортизол. Действие кортизола осуществляется как прямо на рецептор к инсулину, так и путем увеличения секреции инсулина в кровоток.

Физиологическая роль инсулина

Главная функция инсулина состоит в утилизации и запасании в клетки тела энергетических и пластических веществ (гликоген, триглицериды, белок, холестерин) из поступающей в организм пищи. Инсулин увеличивает примерно в 20 раз проницаемость клеток мишений для глюкозы и ряда аминокислот, способствует их утилизации. Суммарный эффект – снижение глюкозы в крови.

Инсулин обладает паракринным и эндокринным эффектами:

1. Эндокринный эффект – это действие инсулина на отдаленные от места его образования органы и ткани. Прямо или косвенно инсулин оказывает действие на все ткани. Основными инсулинозависимыми тканями являются печень, жировая и мышечная ткани. Центральная и периферическая нервные системы инсулинонезависимые. Они утилизируют глюкозу без участия инсулина, но являются полностью глюкозозависимыми.

Таблица 6.2.

Эффекты инсулина

2. Паракринный эффект – это действие инсулина, секретируемого В-клетками во внеклеточную жидкость, непосредственно в островках, на рядом лежащие клетки. Первыми конечными клетками, достигаемыми инсулином, являются А-клетки (α), которые синтезируют глюкагон. Этим путем инсулин тормозит секрецию глюкагона А-клетками.

Первым органом, которого достигает инсулин, после его секреции в кровь, является печень. В печени инсулин стимулирует синтез гликогена, путем активации энзима гликоген-синтетазы, синтез триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и холестерина (ХС), синтез пентоз и альбумина; тормозит глюконеогенез, гликогенолиз и кетогенез.

В жировой ткани инсулин стимулирует синтез и запасание жира, в жировых клетках – образование липопротеинлипазы и транспортировку ее на плазменную поверхность эндотелия капилляров, прилегающих к жировой клетке. Под влиянием инсулина липопротеинлипаза активирует гидролиз триглицеридов в ЛПОНП, поступление жирных кислот и глицерола в жировые клетки и делает доступным α-глицерофосфат, необходимый для синтеза триглицеридов (нейтрального жира). Этим путем инсулин стимулирует липогенез. Инсулин тормозит в жировых клетках липолиз путем торможения гормонозависимой липазы.

В мышечной ткани инсулин стимулирует синтез белка путем увеличения транспорта аминокислот в мышечную клетку, синтез рибосомального белка, увеличивает активность гликогенсинтетазы и синтез мышечного гликогена, тормозит протеолиз.

В канальцах почек инсулин увеличивает реабсорбцию натрия и тормозит глюконеогенез (табл. 6.2).

Таким образом, основная функция инсулина – регуляция уровня глюкозы в крови нормальное ее содержание в крови 3,9-6,7 ммоль\л (0,7-1,2 г\л). При инсулиновой недостаточности – гипергликемия. При ее концентрации в крови выше 8,9 ммоль\л (1,6г\л) развивается глюкозурия, т.к. почки не способны полностью реадсорбировать глюкозу, проходящую в первичную мочу. Это влечет за собой полиурию.

Глюкагон

Глюкагон синтезируется в А-клетках (α) островков Лангерганса поджелудочной железы. Глюкагон – полипептид, состоящий из 29 аминокислот в виде одной цепи. Молекулярный вес глюкагона 3455. У человека ген глюкагона локализуется во второй хромосоме. Предшественником глюкагона является проглюкагон, молекула которого в 5-6 раз больше глюкагона и состоит из 160 аминокислот. В состав проглюкагона кроме глюкагона входят глицентинсвязанный пептид, глюкагоноподобный пептид 1 и глюкагоноподобный пептид 2. Глюкагон и глицентинсвязанный пептид представляют гормон глицентин. Однако глицентин секретируется лишь в тонкой кишке, а не А-клетками островков.

У здоровых людей концентрация иммунореактивного глюкагона в плазме кро­ви натощак около 75 пг/мл (25 пмоль/л). Период полураспада глюкагона – 3-6 мин. Секреция глюкагона в кровь резко увеличивается при стрессе в ответ на гипогликемии. Его секрецию также стимулируют некоторые аминокислоты, в частности аланин, катехоламины, глюкокортикоиды, холецистокинин, гастрин, симпатическая нервная системы. Секрецию глюкагона тормозит глюкоза, либо прямо, либо через инсулин и соматостатин, так как оба эти гормона тормозят секрецию глюкагона. Секрецию глюкагона тормозит повышение уровня свободных жирных кислот в крови. Физиологические эффекты глюкогона во многом индентичны эффектам адреналина.

Основная функция глюкагона состоит в обеспечении энергетических потребностей организма в перерывах между едой и поддержании нормального уровня глюкозы в крови, чтобы обеспечить мозг глюкозой.

В отличие от инсулина, который запасает энергетические и пластические вещества в организме, глюкагон является катаболическим гормоном. Глюкагон обеспечивает ткани энергией в промежутках между едой, когда пища не поступает. Он стимулирует гликогенолиз (распад гликогена), глюконеогенез в печени (образование глюкозы из аминокислот), кетогенез (синтез кетоновых тел из жирных кислот), в жировой ткани стимулирует липолиз путем активации гормонозависимой липазы.

Печень – главный конечный орган для эффектов глюкагона. Уровень его в портальной вене может достигать очень высоких цифр – 300-500 пг/мл (100-166 пмоль/л). Глюкагон связывается с рецепторами на мембранах печеночных клеток и активирует аденилатциклазу с образованием цАМФ, которая обеспечивает гликогенолиз и глюконеогенез.

Соматостатин

Соматостатин синтезируется в D-клетках островков Лангерганса. Ген соматостатина у человека находится в 3-й хромосоме. Предшественником соматостатина является препросоматостатин. Под влиянием протеолитических энзимов из препросоматостатина образуется гормон соматостатин, состоящий из 14 аминокислот в виде одной цепи с молекулярным весом 1640.

Соматостатин впервые был обнаружен в гипоталамусе и получил свое название из-за его ингибиторного действия на секрецию гормона роста из соматотрофов гипофиза. Позже соматостатин был идентифицирован во многих тканях, включая многие области мозга, желудочно-кишечный тракт и D-клетки островков Лангерганса. Соматостатин оказывает влияние на В-клетки паракринным путем, подавляя секрецию инсулина.

Короткий период полураспада (около пяти минут) и отсутствие надёжных методов определения концентрации соматостатина в плазме крови ограничивают исследования на интактных людях и животных. Большинство данных секреции соматостатина получено в экспериментах на изолированных островках или перфузируемой поджелудочной железе.

Как правило, стимуляторы секреции инсулина, включая глюкагон и препараты сульфонилмочевины, повышают и секрецию соматостатина. Соматостатин ингибирует секрецию не только инсулина и глюкагона, но и многих других гормонов (помимо гормона роста, с регуляцией секреции которого его связывали вначале). Для объяснения ингибирующего эффекта соматостатина на секреторные процессы предложено только два механизма: 1) блокада действия цАМФ (по-видимому, соматостатин не влияет на этап образования цАМФ при стимуляции) и 2) торможение транспорта ионов Са²⁺.

Поскольку соматостатин ингибирует секрецию и инсулина и глюкагона, то он стал широко использоваться для изучения метаболических процессов. Полагают, что введение либо инсулина, либо глюкагона человеку или животному на фоне соматостатиновой блокады позволяет оценить относительный вклад каждого из этих гормонов в определение состояния, существовавшего до блокады.

Все стимуляторы секреции инсулина также стимулируют секрецию панкреатического соматостатина. Эти стимулы включают глюкозу, аргинин, желудочно-кишечные гормоны, толбутамид.

В норме концентрация соматостатина в плазме крови не превышает 80 пг/мл (49 пмоль/л).

Соматостатин тормозит двигательную активность желудочно-кишечного тракта и уменьшает кровоток в органах брюшной полости.

Этот пептид обладает и выраженным влиянием на ЦНС, вызывая поведенческие сдвиги, изменяя электрическую активность мозга и нарушая координацию движений. Введение соматостатина человеку оказывает седативный эффект, а микроионофоретическое введение его в мозг экспериментальных животных снижает активность нейронов.

Использование специфических антител для иммуноцитохимического анализа локализации соматостатина в клетках преподнесло еще один сюрприз. Высокие концентрации пептида обнаруживаются не только в нервных окончаниях срединного возвышения, но и в коре, среднем мозге, стволе мозга, спинном мозге и сенсорных ганглиях. Более того, продуцирующие соматостатин клетки были найдены в островках Лангерганса, эпителии желудка и кишечника, а также среди парафолликулярных клеток щитовидной железы. Поскольку это вещество трудно обнаружить в крови, полагают, что оно действует паракринным путем, т.е., выделяясь специфическими клетками, влияет на соседние клетки посредством локальной диффузии. Только в гипоталамусе оно все же переносится кровью на небольшое расстояние от срединного возвышения. Тот факт, что соматостатин оказывает тоническое действие на секрецию гипофизарных гормонов, был установлен Унгером и др., которые продемонстрировали повышение секреции гипофизарных и кишечных гормонов после введения антител к соматостатину. В этих же опытах увеличение секреции гормонов поджелудочной железы отсутствовало.

Клеточные механизмы многочисленных биологических эффектов соматостатина интенсивно изучаются, но пока нельзя предложить полностью удовлетворяющую фактам теорию. Единственной общей чертой перечисленных выше эффектов, включая торможение секреторных процессов, снижение активности гладкой мускулатуры и нейронов, является участие в них кальция. Считают, что соматостатин каким-то образом влияет на транспорт кальция, что в свою очередь изменяет активность различных клеток.

Панкреатический полипептид

Панкреатический полипептид (РР) синтезируется в F-клетках островков и представлен цепочкой из 39 аминокислот. У здоровых лиц концентрация РР е плазме крови натощак – около 24 пмоль/л. Содержание РР в плазме крови повышается с возрастом, при диарее, хронической почечной недостаточности, гипогликемии. Концентрация РР в плазме крови, превышающая 300 пмоль/л, свидетельствует о наличии опухоли, такой как глюкагонома, панкреатическая холера или гастринома. Физиологическая роль РР не известна.

Гомеостаз глюкозы в норме

Поддержание нормального уровня глюкозы в плазме крови, главным образом базального, необходимо для нормальной функции мозга, который является абсолютно глюкозозависимым и может обходиться без глюкозы не более 5—10 мин.

Так как процесс еды происходит периодически, в организме имеются механизмы запасания энергии и глюкозы (гликоген в печени и мышцах, нейтральный жир в жировой ткани) и механизмы, способствующие их расходованию, когда пища не поступает. Поддержание нормального уровня глюкозы в крови в период, когда пища не поступает, осуществляется за счет образования в печени и в почках глюкозы из аминокислот (глюконеогенез) для обеспечения питания мозга.

Окисление глюкозы является основным источником энергии для многих тканей, но особенно для функционирования мозга. Так как клеточные мембраны непроницаемы для гидрофильных молекул, таких как глюкоза, все клетки имеют транспортные белки, которые находятся в мембранах клеток, и переносят глюкозу через липидные мембраны в цитоплазму клеток. Только кишечник и почки имеют энергетически зависимый Na⁺ транспорт глюкозы. Во всех других клетках тела перенос глюкозы энергетически независимый, пассивный, путём диффузии глюкозы от высокой концентрации к низкой через клеточные мембраны в цитоплазму клеток. Выделяют пять глюкозотранспортных белков (ГТБ): ГТБ-1, -2, -3, -4, -5. Они подразделяются в зависимости от их чувствительности к глюкозе (табл. 6.3.). Глюкозотранспортные белки 1 и 3 переносят глюкозу в мозг. Остальные ткани в этот период используют в основном жирные кислоты, которые освобождаются из жировых клеток.

Таблица 6.3.