ИЗГОТОВЛЕНИЕ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ПУТЕМ РАСТВОРЕНИЯ ТВЕРДЫХ ВЕ­ЩЕСТВ

При фармацевтической экспертизе прописи рецепта про­визору-технологу следует учитывать, что в растворах чаще, чем в других лекарственных формах, могут проявляться все виды фи­зико-химических изменений и химических взаимодействий инг­редиентов прописи.

Для обеспечения быстрого терапевтического действия в рас­творах часто выписывают наркотические вещества, поэтому сле­дует проверить соответствие массы вещества, выписанной в ре­цепте, норме единовременного отпуска.

В растворах для энтерального применения (микстурах, каплях, клизмах) следует проверять дозы лекарственных веществ списков А и Б. Прежде, чем рассчитать разовую и суточную дозы лекар­ственного вещества, следует знать общий объем раствора, кото­рый устанавливают по прописи рецепта (он равен сумме объемов всех жидких ингредиентов, выписанных в рецепте), и объем од­ного приема (1 столовая ложка - 15 мл; 1 десертная ложка - 10 мл; 1 чайная ложка - 5 мл).

Общий объем препарата может быть указан в рецепте, в этом случае имеется указание «ad» (до определенного объема).

Особенности расчета доз в растворах для внутреннего приме­нения разобраны на примере прописи раствора, содержащего кислоту хлористоводородную. Примеры расчета доз в каплях см. подразд. 11.5 «Капли».

В прописи рецепта могут быть выписаны вещества, содержа­щие кристаллизационную воду. В тех случаях, когда методом ко­личественного определения предусмотрен контроль содержания безводного вещества, например, глюкозы, кальция лактата (10 и 30 % соответственно), массу вещества увеличивают с учетом со­держания кристаллизационной воды в молекуле вещества.

Пример 11.7.Rp.: Glucosi 20,0

Aquae purificatae 200 ml

MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день

В аптеку глюкоза поступает в виде порошка, содержащего кри­сталлизационную воду. В прописи рецепта врач выписывает массу, соответствующую глюкозе безводной, поэтому массу глюкозы водной рассчитывают по формуле:

Х=

где а — масса глюкозы безводной по рецепту, г; b— влажность глюкозы, %.

Допустим, что влажность глюкозы — 10 %, тогда водной глю­козы следует взять: (20,0-100)/( 100 - 10) = 22,22 г.

Сильногигроскопичные вещества используют в виде заранее изготовленных концентрированных растворов аптечного изготов­ления (например, кальция хлорид) или промышленного произ­водства (калия ацетат, свинца ацетат и др.).

При изготовлении жидкой лекарственной формы путем рас­творения нескольких твердых веществ изменение общего объема учитывают, если их суммарное содержание в растворе, так же как для этанольных растворов, составляет 3 % и более. Объем воды, который необходимо взять для растворения, уменьшают на величину прироста объема. Так, в нашем примере изменение объема при растворении водной глюкозы 22,22 0,69 = 15,3 мл (КУО влажной глюкозы — 0,69 мл/г) превышает норму допу­стимого отклонения для данного объема (±2 %) — 4 мл, его сле­дует учесть при расчете объема воды очищенной 200 - 15,3 — = 184,7 мл.

После растворения вещества объем увеличится и будет равен 200 мл.

После изготовления раствора оформляют лицевую сторону ППК:

Дата_________ППК 11.7

Aquae purificatae 184,7 ml

Glucosi (hydr. 10 %) 22,22

V= 200 ml Подписи:

Если изменение объема, возникающее при растворении ве­ществ, укладывается в норму допустимого отклонения, его мож­но не учитывать.

Для каждого индивидуального вещества максимальную кон­центрацию, %, при которой изменение общего объема уклады­вается в норму допустимого отклонения (С_mах), так же как и для этанольных растворов, рассчитывают по формуле (11.1).

Некоторые особенности при расчетах имеет 60% (по массе) раствор натрия тиосульфата (раствор по Демьяновичу № 1). Рас­твор был предложен для совместного применения с 6 % раство­ром кислоты хлористоводородной (с содержанием водорода хлори­да 24,8 — 25,2%). Фармакологический эффект (противочесоточ-ный) наблюдается в момент выделения серы при последователь­ном нанесении на пораженную поверхность. При переходе на изготовление водных растворов в массообъемной концентрации изготовление 60 % раствора натрия тиосульфата привело к сни­жению фармакологического эффекта. Это объясняется тем, что при массообъемном изготовлении концентрация раствора по массе становится 46,37 %, что недостаточно для протекания реакции с хлористоводородной кислотой.

Пример 11.8Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 60% 100 ml

DS. Раствор по Демьяновичу № 1

При изготовлении раствора в массообъемной концентрации 100 мл раствора будут соответствовать массе 129,4 г. Состав рас­твора:

натрия тиосульфата……………………………………………….……...60,0 г

воды очищенной …………………………………………………………69,4 мл

(100 - ∆V= 100 - mКУО = 100 мл - 60,0 г • 0,51 мл/г)

Концентрация по массе:

129,4 - 60,0

100 - X Х= 46,37 % (по массе)

Для того чтобы массообъемная концентрация раствора соот­ветствовала 60 % концентрации по массе, натрия тиосульфата сле­дует взять 85,0 г.

При изготовлении в концентрации по массе 100 г раствора со­держат 60 г натрия тиосульфата и 40 г воды, что соответствует объему 70,6 мл (40 + ∆V= 40 + т • КУО = 40 + 60,0 • 0,51)

70,6 мл - 60,0 г

100 мл - X Х= 85,0 г

Воды очищенной для изготовления раствора следует взять:

100 - 85,0 г • 0,51 мл/г = 57 мл

После изготовления оформляют лицевую сторону ППК:

Дата ППК 11.8

Aquae purificatae 57 ml

Natrii thiosulfatis 85,0

V= 100 ml

Подписи:

Изготовление водных растворов путем растворения твердых ве­ществ обычно не вызывает затруднений. Несколько усложняется технологический процесс при изготовлении растворов трудно-растворимых веществ: т.е. умереннорастворимых (для раство­рения 1 части вещества требуется от 30 до 100 частей растворите­ля), малорастворимых (от 100 до 1000 частей растворителя) или медленнорастворимых веществ (для растворения требуется не ме­нее 10 мин).

Для повышения растворимости и ускорения процесса раство­рения умеренно-, мало- или медленнорастворимых веществ их предварительно измельчают, а в процессе изготовления растворы нагревают и перемешивают. Так, например, предварительное из­мельчение магния сульфата, меди сульфата, алюмокалиевых квас­цов, калия перманганата при его концентрации более 1 % уско­ряет процесс растворения.

Нагревание и тщательное перемешивание ускоряют изготовле­ние растворов кислоты борной, натрия тетрабората, кофеина, кальция глюконата, фурацилина, рибофлавина, этакридина лактата, никотиновой кислоты, глюкозы в концентрации 20 % и бо­лее, сульфатов магния, меди, алюмокалиевых квасцов, калия пер­манганата и др.

При изготовлении растворов очень малорастворимых или прак­тически нерастворимых веществ кроме выше перечисленных тех­нологических приемов применяют процесс получения раствори­мых производных (комплексные соединения, растворимые соли) или осуществляют солюбилизацию в соответствии с нормативны­ми документами.

Особенно следует обратить внимание на вещества из группы очень малорастворимых веществ (для растворения 1 части такого вещества требуется от 1000 до 10000 частей растворителя), например, фенобарбитал (растворимость 1:1100), йод (1:3000), осарсол (1:10000).

Водные растворы йода могут быть получены только в виде ра­створимого комплекса, образующегося в насыщенном водном растворе калия йодида (растворимость калия йодида в воде 1:0,75). Калия йодида по отношению к йоду берут в двойном количестве. В аптеках часто изготавливают растворы Люголя для внутреннего и наружного применения.

Раствор Люголя для внутреннего применения содержит 5% йода, и его изготавливают по прописи:

йод кристаллический……………………………………………………….1,0 г

калия йодид…………………………………………………………………2,0 г

вода очищенная…………………………………………………………до 20 мл

Раствор Люголя для наружного применения содержит 1 % йода, и его изготавливают по прописи:

йод кристаллический……………………………………………………….1,0 г

калия йодид…………………………………………………………………2,0 г

вода очищенная………………………………………………………до 100 мл

Для получения насыщенного раствора достаточно растворить 1,0 г калия йодида не более чем в 15 каплях воды очищенной, дозируемых стандартным каплемером.

Водные растворы осарсола, фенобарбитала и некоторых других производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидов могут быть получены при добавлении к ним натрия гидрокарбоната, взятого в стехиометрическом соотношении (в соответствии с химической реакцией), необходимом для образования растворимой соли. Так, для получения растворимой соли осарсола требуется 0,61 г натрия гидрокарбоната.

При изготовлении растворов фенола в воде и других гидро­фильных жидкостях часто, учитывая его сильно раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки, вместо кристаллическо­го фенола используют фенол жидкий, который получают путем добавления к 100 частям фенола, расплавленного на водяной бане, 10 частей воды очищенной. Фенола жидкого берут на 10% боль­ше, чем выписано в прописи рецепта фенола кристаллического. Фенол жидкий дозируют каплями с помощью калиброванного эмпирического каплемера. Каплями может быть отмеряй и фенол кристаллический после его нагревания на водяной бане до рас­плавления.

Водные растворы антибиотиков изготавливают в асептических условиях на непродолжительный срок. Большинство водораство­римых антибиотиков в водной среде подвергаются различным видам гидролиза (соли, сложноэфирной связи и др.) с ослабле­нием или потерей антимикробной активности.

В целях предотвращения возможных процессов взаимодействия между ингредиентами прописи при изготовлении препаратов, в которых основной дисперсионной средой служит вода, в пер­вую очередь отмеривают необходимый объем воды (очищенной, ароматной, для инъекций), в которой растворяют твердые лекар­ственные и вспомогательные вещества, затем добавляют жидкие ингредиенты.

Непосредственно процессу изготовления растворов иногда кро­ме подбора весов, дозаторов жидкости, посуды, фильтрующих материалов, тароукупорочных средств предшествуют, как было отмечено выше, предварительное измельчение крупнокристалли­ческих медленнорастворимых веществ, нагревание воды очищен­ной или ее стерилизация. Флаконы должны быть простерилизова-ны, так как ГФ регламентирует микробиологическую чистоту рас­творов.

Перед изготовлением растворов следует, используя норматив­ные документы и справочные издания, установить растворимость лекарственных веществ и факторы, способные повысить раство­римость или ускорить процесс растворения.

Технология водных растворов включает следующие стадии: рас­творение, фильтрование, упаковку, укупорку и оформление к отпуску.

При взвешивании таких веществ, как йод, этакридина лактат, фурацилин, следует учитывать, что они обладают красящими свой­ствами и соблюдать меры предосторожности (см. гл. 9 «Порошки»).

Растворениепроводят в широкогорлой стерильной банке (под­ставке), промытой водой очищенной, при перемешивании (для ускорения процесса растворения). В подставку сначала отмерива­ют рассчитанный объем воды, в которой затем растворяют лекар­ственные вещества. Исключение составляют растворы Люголя: в подставке в нескольких каплях воды растворяют калия йодид с образованием насыщенного раствора, в нем растворяют йод и только затем отмеривают рассчитанный объем воды.

Если лекарственных веществ несколько, то в первую очередь растворяют лекарственные вещества, находящиеся на предметно-количественном учете (список А и наркотические). Затем раство­ряют вещества списка Б и общего списка с учетом их растворимо­сти в воде, растворяя в первую очередь вещества с меньшей рас­творимостью, требующие нагревания раствора. Исключение со­ставляют растворы осарсола (список А). При их изготовлении сна­чала отмеривают часть воды, растворяют натрия гидрокарбонат (0,61 г на 1,0 г осарсола), в его раствор добавляют осарсол, отме­ривают остальной объем воды, доводя объем раствора до выпи­санного в прописи рецепта.

Если в прописи присутствуют вещества, разлагающиеся при повышенной температуре (термолабильные), их растворяют после полного охлаждения раствора, который был получен при на­гревании (например, резорцин, адреналина гидрохлорид, гекса-метилентетрамин, натрия гидрокарбонат, пергидроль, антибио­тики и др.).

При изготовлении малых объемов растворов (5 — 30 мл) отме­ривают приблизительно ¹/₂ объема растворителя, растворяют ве­щества, а остальной объем растворителя добавляют уже после фильтрования (через тот же фильтр во избежание потери объема и снижения концентрации раствора за счет абсорбции фильтру­ющим материалом). Чаще всего это имеет место при изготовлении капель (для носа, ушей, глаз).

Фильтрование. Растворы фильтруют во флакон для отпуска че­рез ватный фильтр, вложенный в устье стеклянной воронки и промытый водой очищенной. При фильтровании растворов окис­лителей вату промывают горячей водой для освобождения фильт­ра от возможных механических включений и уменьшения потерь объема раствора за счет поглощения воды ватой.

Для фильтрования могут быть использованы фильтры стеклян­ные (например, для фильтрования растворов окислителей), бу­мажные (желательно беззольные) или фильтры из современных полимерных и других материалов, разрешенных к использованию в медицинской и фармацевтической практике.

Стадия фильтрования может быть одновременно стерилизаци­ей растворов, не выдерживающих термической стерилизации, через фильтрующие материалы с размером пор не более 0,3 мкм (сред­ний размер бактериальной клетки), с обязательной предваритель­ной фильтрацией, обеспечивающей очистку от механических вклю­чений.