Биологические основы канцерогенеза

Развитие злокачественной опухоли в организме человека вовлекает комплекс последовательных событий и обычно занимает десятки лет. Во время этого многостадийного процесса в геноме будущей раковой клетки происходит изменение экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. По современным представлениям опухоль – клон одной единственной клетки (моноклональное происхождение опухоли). Процесс превращения нормальной клетки в злокачественную называется малигнизацией.

Онкогенами называется группа генов, активность которых в опухолевых клетках выше, чем в нормальных. Считается, что активизация онкогенов приводит к злокачественной трансформации клеток. В основном онкогенами являются гены, стимулирующие прямо или косвенно клеточный рост и деление, а именно гены факторов роста и их рецепторов, факторов транскрипции и регуляторов клеточного цикла:

1. факторы роста: Sis (фрагмент фактора роста из тромбоцитов (PDGF)), hist-1 и int-2 (факторы роста фибробластов (FGF))
2. рецепторы факторов роста и гормонов: ErbB для эпидермального фактора роста, FMS для моноцитарного колоние-стимулирующего фактора, ErbA для тиреоидных гормонов
3. молекулы сигнальных путей: тирозиновые киназы (Abl, Src, Fes), G-белки (Ras), сериновые/треониновые киназы (Raf, Mos)
4. факторы транскрипции (Fos, Jun, Myc, Myb, Rel)
5. регуляторы клеточного цикла (циклин D, циклин-зависимая киназа CDK4)

и другие.

Ген-предшесвенник онкогена в нормальной клетке называют прото-онкогеном. Превращение прото-онкогена в онкоген может происходить несколькими путями:

1. Нарушение регуляции экспрессии гена
2. Мутация – изменения в нуклеотидной последовательности гена
3. Транслокация – перемещение гена в другую область хромосомы
4. Амплификация – увеличение числа копий гена

Для опухолевой трансформации имеют значения только те мутации прото-онкогенов, которые приводят к синтезу мутантного белка, обладающего более высокой активностью, чем «дикий», т.е. немутантный, белок. Такой онкопротеин (продукт онкогена) сохраняет активность даже в условиях отсутствия физиологических стимуляторов и, таким образом, может запускать деление клетки независимо от факторов роста.

Мутации в геноме могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими канцерогенами или ионизирующим излучением. Чувствительность клеток к мутациям резко повышается при делении. В связи с этим вероятность возникновения мутаций в активно делящейся ткани (например, в условиях хронического воспаления), намного выше.

Гены-супрессоры опухолевого роста представляют собой гены, которые, в противоположность онкогенам, снижают пролиферативную активность клеток, стимулируют апоптоз и дифференцировку клеток. В опухолевой клетке активность этих генов значительно снижена или отсутствует. К генам-супрессорам относится большое количество самых различных генов: