ЗАКОН НЕЗАВИСИМОГО КОМБИНИРОВАНИЯ (НАСЛЕДОВАНИЯ) ПРИЗНАКОВ (ТРЕТИЙ ЗАКОН МЕНДЕЛЯ)

Этот закон говорит о том, что каждая пара альтернативных при­знаков ведет себя в ряду поколений независимо друг от друга, в ре­зультате чего среди потомков первого поколения (т.е. в поколении F2) в определенном соотношении появляются особи с новыми (по срав­нению с родительскими) комбинациями признаков. Например, в слу­чае полного доминирования при скрещивании исходных форм, раз­личающихся по двум признакам, в следующем поколении (F2) выяв­ляются особи с четырьмя фенотипами в соотношении 9:3:3:1. При этом два фенотипа имеют «родительские» сочетания признаков, а оставшиеся два - новые. Данный закон основан на независимом по­ведении (расщеплении) нескольких пар гомологичных хромосом. Так, при дигибридном скрещивании это приводит к образованию у гибри­дов первого поколения (F1) 4 типов гамет (АВ, Ав, аВ, ав), а после образования зигот - к закономерному расщеплению по генотипу и, соответственно, по фенотипу в следующем поколении (F2).

Парадоксально, но в современной науке огромное внимание уде­ляется не столько самому третьему закону Менделя в его исходной формулировке, сколько исключениям из него. Закон независимого комбинирования не соблюдается в том случае, если гены, контроли­рующие изучаемые признаки, сцеплены, т.е. располагаются по сосед­ству друг с другом на одной и той же хромосоме и передаются по наследству как связанная пара элементов, а не как отдельные элемен­ты. Научная интуиция Менделя подсказала ему, какие признаки дол-

жны быть выбраны для его дигибридных экспериментов, — он выб­рал несцепленные признаки. Если бы он случайно выбрал признаки, контролируемые сцепленными генами, то его результаты были бы иными, поскольку сцепленные признаки наследуются не независимо друг от друга.

С чем же связана важность исключений из закона Менделя о неза­висимом комбинировании? Дело в том, что именно эти исключения позволяют определять хромосомные координаты генов (так называе­мый локус*).

В случаях когда наследуемость определенной пары генов не подчи­няется третьему закону Менделя, вероятнее всего эти гены наследу­ются вместе и, следовательно, располагаются на хромосе в непосред­ственной близости друг от друга. Зависимое наследование генов назы­вается сцеплением, а статистический метод, используемый для анализа такого наследования, называется методом сцепления. Однако при оп­ределенных условиях закономерности наследования сцепленных ге­нов нарушаются. Основная причина этих нарушений - явление крос-синговера, приводящего к перекомбинации (рекомбинации) генов. Био­логическая основа рекомбинации заключается в том, что в процессе образования гамет гомологичные хромосомы, прежде чем разъеди­ниться, обмениваются своими участками (подробнее о рекомбина­ции — в гл. I и IV).

Кроссинговер - процесс вероятностный, а вероятность того, про­изойдет или не произойдет разрыв хромосомы на данном конкретном участке, определяется рядом факторов, в частности физическим рас­стоянием между двумя локусами одной и той же хромосомы. Кроссин­говер может произойти и между соседними локусами, однако его веро­ятность значительно меньше вероятности разрыва (приводящего к об­мену участками) между локусами с большим расстоянием между ними.

Данная закономерность используется при составлении генетичес­ких карт хромосом (картировании). Расстояние между двумя локусами оценивается путем подсчета количества рекомбинаций на 100 гамет. Это расстояние считается единицей измерения длины гена и называ­ется сентиморганом в честь генетика Т. Моргана, впервые описавшего группы сцепленных генов у плодовой мушки дрозофилы — любимого объекта генетиков. Если два локуса находятся на значительном рас­стоянии друг от друга, то разрыв между ними будет происходить так же часто, как при расположении этих локусов на разных хромосомах.

Используя закономерности реорганизации генетического матери-

* Напомним, что локусом (лат. locus - место) называется местоположение определенного гена или маркёра (полиморфного участка ДНК) на генетической карте хромосомы. Иногда термин «локус» неоправданно используют как синоним понятия «ген». Такое применение его неточно, поскольку речь может идти о поло­жении не только гена, но и маркёра, находящегося в межгенном пространстве.

ала в процессе рекомбинации, ученые разработали статистический метод анализа, называемый анализом сцепления.

* * *

Законы Менделя в их классической форме действуют при нали­чии определенных условий. К ним относятся:

1) гомозиготность исходных скрещиваемых форм;

2) образование гамет гибридов всех возможных типов в равных соотношениях (обеспечивается правильным течением мейоза; одина­ковой жизнеспособностью гамет всех типов; равной вероятностью встречи любых гамет при оплодотворении);

3) одинаковая жизнеспособность зигот всех типов.

Нарушение этих условий может приводить либо к отсутствию рас­щепления во втором поколении, либо к расщеплению в первом поко­лении; либо к искажению соотношения различных генотипов и фено­типов. Законы Менделя имеют универсальный характер для всех дип­лоидных организмов, размножающихся половым способом. В целом они справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (т.е. 100-процентной частотой проявления анализируемого признака; 100% пенетрантность подразумевает, что признак выражен у всех носи­телей аллеля, детерминирующего развитие этого признака) и постоян­ной экспрессивностью (т.е. постоянной степенью выраженности при­знака); постоянная экспрессивность подразумевает, что фенотипичес-кая выраженность признака одинакова или примерно одинакова у всех носителей аллеля, детерминирующего развитие этого признака.

Знание и применение законов Менделя имеет огромное значение в медико-генетическом консультировании и определении генотипа фенотипически «здоровых» людей, родственники которых страдали наследственными заболеваниями, а также в выяснении степени рис­ка развития этих заболеваний у родственников больных.

Глава III

НЕМЕНДЕЛЕВСКАЯ ГЕНЕТИКА

Гениальность законов Менделя заключается в их простоте. Стро­гая и элегантная модель, построенная на основе этих законов, служи­ла генетикам точкой отчета на протяжении многих лет. Однако в ходе дальнейших исследований выяснилось, что законам Менделя подчи­няются только относительно немногие генетически контролируемые признаки. Оказалось, что у человека большинство и нормальных, и патологических признаков детерминируются иными генетическими

ала в процессе рекомбинации, ученые разработали статистический метод анализа, называемый анализом сцепления.

* * *

Законы Менделя в их классической форме действуют при нали­чии определенных условий. К ним относятся:

1) гомозиготность исходных скрещиваемых форм;

2) образование гамет гибридов всех возможных типов в равных соотношениях (обеспечивается правильным течением мейоза; одина­ковой жизнеспособностью гамет всех типов; равной вероятностью встречи любых гамет при оплодотворении);

3) одинаковая жизнеспособность зигот всех типов.

Нарушение этих условий может приводить либо к отсутствию рас­щепления во втором поколении, либо к расщеплению в первом поко­лении; либо к искажению соотношения различных генотипов и фено­типов. Законы Менделя имеют универсальный характер для всех дип­лоидных организмов, размножающихся половым способом. В целом они справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (т.е. 100-процентной частотой проявления анализируемого признака; 100% пенетрантность подразумевает, что признак выражен у всех носи­телей аллеля, детерминирующего развитие этого признака) и постоян­ной экспрессивностью (т.е. постоянной степенью выраженности при­знака); постоянная экспрессивность подразумевает, что фенотипичес-кая выраженность признака одинакова или примерно одинакова у всех носителей аллеля, детерминирующего развитие этого признака.

Знание и применение законов Менделя имеет огромное значение в медико-генетическом консультировании и определении генотипа фенотипически «здоровых» людей, родственники которых страдали наследственными заболеваниями, а также в выяснении степени рис­ка развития этих заболеваний у родственников больных.

Глава III

НЕМЕНДЕЛЕВСКАЯ ГЕНЕТИКА

Гениальность законов Менделя заключается в их простоте. Стро­гая и элегантная модель, построенная на основе этих законов, служи­ла генетикам точкой отчета на протяжении многих лет. Однако в ходе дальнейших исследований выяснилось, что законам Менделя подчи­няются только относительно немногие генетически контролируемые признаки. Оказалось, что у человека большинство и нормальных, и патологических признаков детерминируются иными генетическими

механизмами, которые стали обозначать термином «неменделевская генетика». Таких механизмов существует множество, но в этой главе мы рассмотрим лишь некоторые из них, обратившись к соответствую­щим примерам, а именно: хромосомные аберрации (синдром Дауна); наследование, сцепленное с полом (цветовая слепота); импринтинг (син­дромы Прадера-Вилли, Энгельмана); появление новых мутации (раз­витие раковых заболеваний); экспансия (инсерция) повторяющихся нук-леотидных последовательностей (миотоническая дистрофия Дюшенна); на­следование количественных признаков (сложные поведенческие характеристики).

1. ХРОМОСОМНЫЕ АБЕРРАЦИИ: СИНДРОМ ДАУНА

Синдром Дауна (СД) - одно из весьма ограниченного числа на­следуемых заболеваний, фенотип которого хорошо известен даже не­специалистам. Его «известность» является результатом того, что, во-первых, частота встречаемости СД достаточно высока и, во-вторых, фенотип этого заболевания легко узнаваем: больным СД свойственны характерные внешние черты, выражение лица и умственная отста­лость.

Первые клинические и научные описания СД появились в сере­дине прошлого века, а его точное определение было дано в 1866 г. Дж. Дауном, описавшим несколько таких пациентов. Гипотезы о том, что СД контролируется генетически, были сформулированы в начале XX в. К 30-м годам было высказано предположение, что это заболева­ние развивается в результате аберрации хромосом (структурных от­клонений в хромосомном наборе), причиной которой служит их не­расхождение в процессе мейоза. В 1959 г. было обнаружено, что СД вызывается трисомией хромосомы 21, т.е. наличием в клетках трех, а не двух, как обычно, хромосом. Сегодня известно, что примерно 1 из 600 новорожденных является носителем этой аномалии. Кроме того, по современным оценкам, примерно 1 из 150 оплодотворенных яй­цеклеток человека является носительницей трисомии 21 (большин­ство яйцеклеток с трисомиями гибнет). Пациенты с СД составляют около 25% всех умственно отсталых, формируя самую большую этио­логически однородную группу умственно отсталых.

Генетический механизм СД представляет собой иллюстрацию яв­ления хромосомных аберраций. О них уже шла речь в гл. I. Коротко повторим сказанное там. Во время формирования половых клеток — гамет — все 23 пары хромосом делятся, и каждая гамета становится носителем одной хромосомы из каждой пары. Когда спермий опло­дотворяет яйцеклетку, хромосомные пары восстанавливаются, при­чем в каждой паре одна хромосома приходит от матери, вторая — от отца. Несмотря на отлаженность процесса образования гамет, в нем случаются ошибки, и тогда разделение хромосомных пар нарушает-

ся — появляется гамета, которая содержит не одну хромосому, а их пару. Это нарушение называется нерасхождением хромосом. Когда та­кая гамета при оплодотворении сливается с нормальной гаметой, об­разуется клетка с тремя одинаковыми хромосомами; подобное явле­ние и называется трисомией (см. рис. 1.7). Нерасхождение хромосом служит главной причиной спонтанных абортов в течение первых не­скольких недель жизни плода. Тем не менее существует некоторая ве­роятность того, что зародыш с аномальным хромосомным набором продолжит развитие.

Точная причина нерасхождения неизвестна. Надежным корреля­том трисомии-21 является возраст матери: согласно исследованиям, у 56% матерей старше 35 лет плоды оказываются носителями трисо­мии-21, и в таких случаях примерно 90% диагностированных женщин предпочитают искусственно прервать беременность. Поскольку СД появляется «заново» в каждом поколении (нерасхождение — единич­ное событие, вероятность появления которого увеличивается с возра­стом матери), постольку СД нельзя рассматривать как заболевание, передающееся по наследству.