ЭКСПАНСИЯ (ИНСЕРЦИЯ) ПОВТОРЯЮЩИХСЯ

НУКЛЕОТИДНЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ:

МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ (МД)

Встречаемость миотонической дистрофии составляет 1 на 8000. Это заболевание наследуется как аутосомное доминантное заболева­ние и представляет собой наиболее часто встречающуюся форму мы­шечной дистрофии у взрослых. Клинически это заболевание крайне разнообразно; его симптомы включают: миотонию, прогрессирую­щую слабость, атрофию мышц, расстройства сердечно-дыхательной системы, катаракты, раннее облысение, умственную отсталость и ат­рофию половых органов. Обычно первые клинические проявления МД наблюдаются в 30-40 лет, однако в некоторых случаях она раз­вивается с момента рождения, и тогда ее симптоматика намного тя­желее. Врожденная МД отличается высокой смертностью, у выжив­ших же детей классическая симптоматика МД обнаруживается уже к 10-летнему возрасту.

Мутация, вызывающая развитие МД, была выявлена, описана и картирована. Биологический механизм этой мутации связан с неста­бильной природой повторяющейся последовательности азотистых ос­нований (о структуре ДНК — гл. IV) на участке гена, расположенном на длинном плече хромосомы 19 (гл. I). Генетический механизм неста­бильных повторяющихся последовательностей был открыт сравнитель­но недавно. По неизвестной до сих пор причине короткие сегменты ДНК, состоящие из 2, 3 и 4 нуклеотидов (гл. I), выстраивают повто­ряющиеся последовательности, которые включают от двух до несколь­ких сотен таких сегментов, Повторяющуюся последовательность мож­но представить следующим образом:

АСАСТ— сегмент повторяющейся последовательности;

АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ- повторяющаяся последова­тельность из 5 сегментов;

(А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ - 2 разных аллеля (А и а) локуса, содержащего повторяющуюся последовательность. На языке генетики это означает, аллель А содержит 2 повтора (2 сегмента нуклеотидов), а аллель а содержит 4 повтора (4 сегмента нуклеотидов),

Сегодня эти повторяющиеся последовательности найдены более чем в 50 000 локусов человеческого генома. Каждый локус содержит несколько (иногда до 20 и более) аллелей, включающих разное коли­чество таких повторяющихся последовательностей. Эти аллели обыч­но наследуются по законам Менделя, однако были обнаружены и отклоняющиеся от них случаи, когда при переходе от одного поколе­ния к другому количество повторяющихся сегментов меняется. Благо­даря этому, а также высокой вариативности аллелей в каждом локу-се, повторяющиеся последовательности привлекают особое внима­ние генетиков, занимающихся картированием и локализацией генов в геноме человека.

Было замечено, что чем больше количество повторяющихся после­довательностей (т.е. чем длиннее вся повторяющаяся последовательность) у больных с МД, тем тяжелее протекает заболевание (табл. 3.1).

Как правило, здоровые люди являются носителями повторяющихся последовательностей длиной в 5—35 сегментов. Аллели больных, страда­ющих легкой формой МД, содержат 50-150 повторов. Аллели больных с классическим МД фенотипом (обычно это больные, у которых кли­нические симптомы появляются в 30-40-летнем возрасте) содержат от 100 до 1000 повторов, а аллели больных МД, симптоматика которых проявляется при рождении, могут содержать более 2000 повторов. В це­лом, чем длиннее повторяющаяся последовательность (чем больше по­второв она содержит), тем раньше обнаруживает себя заболевание и тем тяжелее оно протекает, Это явление известно под названием «гене­тическая антиципация». Генетическая антиципация характерна не толь­ко для МД, но и для ряда других заболеваний (например, хореи Ген-тингтона и синдрома «ломкой» Х-хромосомы — второго, после синдро­ма Дауна, по частоте встречаемости среди умственно отсталых).

Таблица 3.1

Фенотипические проявления МД в зависимости от количества сегментов нуклеотидных повторяющихся последовательностей

6. НАСЛЕДОВАНИЕ СЛОЖНЫХ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ

До сих пор мы говорили о наследовании качественных признаков (формы и цвета семян гороха, половых различий, определенных забо­леваний). При классификации этих признаков никаких трудностей не возникает — мы легко различаем гладкие и шероховатые семена ду­шистого горошка, четко разбиваем людей на группы страдающих и не страдающих цветовой слепотой и т.д. Однако существует целый ряд признаков человека, подобная классификация которых или вообще невозможна, или возможна только со специальными оговорками. Та­кие признаки называются количественными (или континуальными) (например, рост, вес, баллы IQ и др.). Распределить людей на альтер­нативные группы по таким признакам (высокие и низкие, «умные» и «глупые») можно только условно.

Большинство признаков, изучаемых психогенетикой, характери­зуется тем, что в середине вариационного ряда (ряда значений) тако­го признака располагаются одна или две максимальные частоты, а справа и слева от них располагаются убывающие к концам ряда часто­ты, причем правые и левые частоты, одинаково удаленные от средне­го, примерно равны. Оно относится к классу количественных и имеет нормальное (или приближающееся к нему) распределение. Его свой­ства описаны в любом руководстве по статистике, поэтому излагать их здесь мы не будем. Отметим только, что кривая нормального рас­пределения имеет чрезвычайно важное значение для психологии. Дело в том, что каждый психологический признак в своем развитии зави­сит от очень большого количества факторов (и многих генов, и мно­гих средовых обстоятельств), действующих в благоприятном или не­благоприятном направлении. И именно нормальное распределение от­ражает фенотипическое разнообразие, возникающее в результате воздействия множественных факторов на исследуемый признак.

Предваряя изложение того, что известно о наследовании количе­ственных признаков, приведем более развернутый пример психогене­тических исследований изменчивости сложных фенотипов человека.

Коэффициент интеллекта, а точнее, его оценки (баллы и т.п., полученные в результате выполнения испытуемым набора различных субтестов, а затем усредненные с тем, чтобы получить обобщенную переменную, описывающую познавательные признаки человека), рас­пределен континуально, т.е. является примером количественного при­знака. При исследовании континуальных характеристик невозможно определить количество «больных» и «здоровых», т.е. нельзя приме­нить законы Менделя, описывающие механизмы исследования дис­кретных признаков. Тем не менее многочисленные психогенетичес­кие исследования интеллекта показали, что они передаются по на­следству (гл. IX). Например, родители с высокими показателями по

интеллекту обычно имеют детей, чьи интеллектуальные способности выше среднего (об ограничениях, связанных с такой интерпретаци­ей семейных данных, — в гл. VI, VII, VIII). Однако механизм переда­чи по наследству интеллектуальных способностей не соответствует законам Менделя.

С целью описания механизмов передачи по наследству континуальных признаков Ф. Гальтон предложил статистический аппарат, который до сих пор широко используется учеными. Он создал статистику, которую назвал «ко-реляция» (англ. co-relation — со-отношение) и которая затем преврати­лась в известный всем коэффициент корреляции. В статистической литера­туре этот тип корреляции (а всего разных видов корреляции — около дюжи­ны) называется Пирсоновской корреляцией, названной так в честь К. Пирсо­на, одного из учеников Ф. Гальтона, детально разработавшего технику получения корреляции. Корреляция представляет собой индекс сходства, из­меняющийся от нуля (r = 0), который обозначает отсутствие какого-либо сход­ства, до единицы (r = ±1,0), обозначающей абсолютное сходство (или абсо­лютную противоположность, если имеет отрицательный знак).

Корреляции, описывающие сходство родственников по тестам интеллек­та, также зависят от степени их кровного родства. Только супруги, в отличие от других неродственников, коррелируют между собой по интеллекту с коэф­фициентом г = 0,30-0,40. Это — весьма примечательная находка, имеющая особое значение для интерпретации сиблинговых и близнецовых корреля­ций (подробнее — в гл. VII, IX).

Что же известно сегодня о механизмах передачи по наследству сложных поведенческих, т.е. количественных, континуальных, при­знаков? Каковы генетические модели, описывающие механизмы этой передачи?

Для менделирующих признаков и таких состояний, как болезнь Гентингтона и фенилкетонурия, наличие одного гена-мутанта — не­обходимое и достаточное условие формирования соответствующего признака: наличие в генотипе вредоносного аллеля (одной или двух его копий в зависимости от типа наследования) с неизбежностью вызовет у его носителя развитие болезни. При этом другие генотипи-ческие и средовые факторы роли практически не играют. В подобных случаях фенотипические проявления признаков дихотомичны: гено­тип — или носитель вредоносного аллеля, или нет; фенотип — или характеризуется определенным признаком, или нет. Сегодня известно примерно 3000 моногенных (т.е. вызываемых одним геном) заболева­ний, наследуемых по правилу «или—или».

Наследуемость сложных поведенческих признаков обеспечивает­ся, очевидно, многими генами. Такие признаки называются поли­генными.

Когда законы Менделя были переоткрыты в начале XX столетия, серьез­ные теоретические баталии развернулись между теми, кто считал, что все признаки наследуются согласно закону Менделя (так называемые мендели-

сты), и теми, кто утверждал, что законы Менделя неверны (так называемые биометристы), поскольку они не могут объяснить передачу по наследству сложных поведенческих признаков.

Как выяснилось, обе стороны были одновременно и правы, и неправы, Менделисты были правы в том, что признаки, контролируемые одним геном, наследуются по законам Менделя. Ошибочность их позиции заключалась в том, что они считали законы Менделя универсальными, применимыми ко всем, в том числе сложным, признакам. Биометристы были правы в том, что многие сложные признаки распределены непрерывно, а не альтернативно, но заблуждались, утверждая, что законы Менделя справедливы только для растений.

Противоречие этих двух позиций разрешилось само собой, когда выясни­лось, что законы Менделя применимы к наследованию полигенных признаков при отдельном рассмотрении каждого из генов, вовлеченных в генетический контроль исследуемого признака.

Кроме того, на функционирование каждого гена оказывают вли­яние характеристики среды. Предположим, что некоторый ген А чув­ствителен к изменению температуры в окружающей его клеточной среде (т.е. экспрессия гена зависит от характеристик окружающей сре­ды). Тогда можно предположить существование следующей причин­ной цепочки: температура клеточной среды повышается (в ответ на какие-то внешние средовые воздействия или на внутреннюю реак­цию организма, например, на инфекцию); в измененных темпера­турных условиях аллель А₂ производит больше белка (вероятнее все­го, в какой-то своей измененной форме), который оказывает влия­ние на изучаемый нами признак, и признак проявляется сильнее. Рассуждение о подобных цепочках событий привело к возникнове­нию еще одной модели наследования, называемой мультифакторной. Согласно этой модели, формирование признака контролируется слож­ным взаимодействием многих и генных, и средовых факторов.

Итак, в ситуации, когда рассматриваемый признак чувствителен к средовым влияниям, когда аллелей у каждого гена больше двух и когда каждый из этих аллелей может иметь или не иметь отличные по величине вклады в фенотип, все эти факторы приводят к формиро­ванию континуальных (непрерывных) распределений. Поэтому не уди­вительно, что часто в природе наблюдается континуальность, даже в тех случаях, когда сами аллели генов, контролирующих исследуемый признак, наследуются в соответствии с законами Менделя.

Представление о том, что количественные признаки формиру­ются в результате действия множества генов, является краеугольным в разделе генетики, называемом генетикой количественных признаков. Эта область науки была разработана Р. Фишером и С. Райтом. Гене­тика количественных признаков представляет собой основу для об­щей теории происхождения (этиологии) индивидуальных различий, будучи междисциплинарной наукой. Ее междисциплинарность опре­деляется как знаниями, создающими ее основу (общая биология,

генетика, психология и статистика), так и используемыми ею мето­дологическими и концептуальными аппаратами разных наук (гене­тики, психологии, психофизиологии и т.д.). В данном случае имеет место двухстороннее движение, поскольку, обогащаясь от различ­ных наук, генетика количественных признаков сама обогащает эти науки. Центральной догмой генетики количественных признаков является утверждение о том, что внутри популяции существуют кон­тинуально (непрерывно) распределенные количественные оценки ин­дивидуально-психологических особенностей. Генетика количествен­ных признаков систематизирует межиндивидуальные различия и рассматривает их не как «шум в системе» (как это свойственно, например, наукам, внимание которых сосредоточено на межгруппо­вых различиях), а как закономерную изменчивость внутри изучаемой группы. Кроме того, генетика количественных признаков указывает на источники появления изменчивости и определяет вклад каждого из этих источников.

Основные понятия генетики количественных признаков представ­лены в гл. VI, VIII. Не останавливаясь здесь подробно на генных моде­лях, лежащих в основе генетики количественных признаков, укажем только, что полигенная модель, приведенная и обсуждаемая в этих главах, является базой для объяснения сходства родственников раз­ной степени по фенотипическим признакам. Если генетические фак­торы влияют на формирование индивидуальных различий по како­му-то признаку, то степень фенотипического сходства родственни­ков должна изменяться в зависимости от степени их генетического родства (подробнее о разных методах психогенетики — в гл. VII, VIII). Например, родственники первой степени родства (родители — дети и родные сиблинги) в среднем имеют 50% общих генов. Иными сло­вами, ребенок наследует примерно по 50% генов от каждого из роди­телей (но это — средняя величина; в каждом конкретном случае мо­жет быть и больше, и меньше). Если один из сиблингов унаследует какой-то аллель от одного родителя, то вероятность наследования того же аллеля другим сиблингом составит в среднем 50%.

В случае познавательных способностей (и некоторых заболеваний, например, шизофрении) степень фенотипического сходства между родственниками увеличивается по мере увеличения их генетической близости. Например, вероятность того, что отдельно взятый в популя­ции человек заболеет шизофренией, составляет 1%. Если же в семье есть больной, то риск заболевания шизофренией для его родственни­ков второй степени (внуков и племянников) составит примерно 4%. Однако для родственников первой степени родства (родителей, сиб­лингов, детей) этот риск увеличивается до 9%. Наконец, риск разви­тия шизофрении стремительно возрастает до 48% для монозиготных близнецов-шизофреников. Эта цифра намного больше цифры, полу­ченной для дизиготных пар (17%).

Но на каком основании мы предполагаем, что шизофрения пред­ставляет собой континуальный признак? Мы привыкли рассуждать о шизофрении в терминах дихотомии (человек или болен, или здоров), а здесь почему-то предполагаем, что это заболевание возникает в ре­зультате действия множества генов в сочетании с неблагоприятной средой. Оказывается, что даже в случае, когда на признак оказывает влияние множество генов, проявляться он может в альтернативной форме (больной — здоровый). Для объяснения данного факта предло­жены понятия «подверженность» («предрасположенность») и «порог». Предрасположенность проявляется в том, что в случае наследствен­ных заболеваний риск заболеть у родственников выше, чем у нерод­ственников, причем сам по себе этот риск представляет континуум возрастающей восприимчивости к заболеванию (чем выше степень родства, тем выше риск). Порог проявляется в том, что на условной шкале подверженности за этим порогом оказываются носители дан­ного признака, т.е. больные.

«Подверженность» («предрасположенность») и «порог» — гипо­тетические понятия. Используя их и основанные на них модели, мож­но, тем не менее, получить много полезной статистической инфор­мации о том, как осуществляется передача того или иного признака по наследству. Например, если корреляция по признаку шизофрении для кровных родственников первой степени родства равняется 0,45, то, основываясь на оценках частоты встречаемости шизофрении в по­пуляции (1%), можно подсчитать, что риск заболевания для таких родственников составляет 9%.

Альтернативная гипотеза наследования сложных поведенческих признаков утверждает, что порогов, разделяющих различные состоя­ния организма (например, состояния «больной» и «здоровый»), не существует. Согласно этой гипотезе, симптоматика заболевания плав­но возрастает, создавая непрерывный континуум между нормальным и патологическим. В последнее время широкую поддержку получает гипотеза о том, что, например, алкоголизм и депрессия являются именно такими признаками без четких границ между нормой и пато­логией.

Когда же речь идет о нормальных психологических признаках (бал­лах IQ, скорости двигательных реакций, особенностях памяти, вни­мания и т.д.), деление на альтернативные группы (например, «быст­рых» и «медленных») возможно лишь условно, в пределах исследо­ванной выборки («медленный» в данной выборке может оказаться «быстрым» в другой). Поэтому для психогенетики модели количествен­ной генетики оказываются наиболее адекватными.

Сходство родственников по анализируемым признакам позволяет утверждать, что генетические факторы влияют на количественные признаки, примером которых может служить как патология (напри­мер, шизофрения), так и норма (например, когнитивные способнос-

ти). Однако неоспоримым доказательством генетической этиологии анализируемых признаков сходство родственников считаться не мо­жет. Дело в том, что большинство пар родственников живут под од­ной крышей и проводят вместе много времени. Это сходство семей­ной среды также может играть существенную роль в формировании сходства родственников по фенотипическим признакам. Для того что­бы разделить вклады среды и генов, исследователи применяют специ­альные статистические модели или изучают несколько типов родствен­ников одновременно (см. гл. VI-VIII).

Многие генетически контролируемые заболевания и поведенчес­кие признаки развиваются в результате действия генетических меха­низмов, не подчиняющихся законам Менделя. Среди таких механиз­мов обычно называют хромосомные аберрации, сцепленное с полом наследование, импринтинг, появление новых мутаций, экспансии повторяющихся нуклеотидных последовательностей, наследование сложных континуально распределенных поведенческих признаков. На­копление новой информации, касающейся наследования немен-делирующих признаков, не опровергло законы Менделя. Выяснилось, что противоречия снимаются, когда все наследуемые признаки де­лятся на моногенные, в развитие которых вовлечен только один ген, и полигенные, в развитие которых вовлечено множество генов. Мен-делевские принципы сохраняют свою значимость при наследовании моногенных признаков, а также при наследовании каждого отдельно взятого гена, включенного в полигенную систему.

Наследование континуально распределенных признаков не под­чиняется законам Менделя. Эти признаки, в категорию которых по­падает большинство сложных поведенческих характеристик человека, наследуются согласно мультифакторным моделям — моделям, учиты­вающим совместное влияние многих генов и многих факторов среды; при этом гены и среда взаимодействуют между собой. Одна из таких моделей строится вокруг понятия «подверженность» («предрасполо­женность»). Генетическая предрасположенность — не достаточное ус­ловие для развития признака, однако она определяет вероятность его появления. Это понятие чаще используется в медицинской генетике, но можно полагать, что концепция генетической предрасположенно­сти применима и к нормальным психологическим признакам, по­скольку они также являются признаками мультифакторными; сегод­ня это предположение — только гипотеза.

Глава IV

ДНК КАК ОСНОВА НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Для психогенетики, главным объектом исследования которой яв­ляется природа индивидуальных различий, ознакомление со структу­рой и механизмами функционирования ДНК важно для понимания того, как гены влияют на человеческое поведение. Гены само поведе­ние не кодируют. Они определяют последовательности аминокислот в белках, которые направляют и создают основу химических процессов клетки. Между геном и поведением лежат многочисленные биохими­ческие события, открытие и понимание которых — интереснейшая задача, решаемая разными науками. Вариативность гена, тот факт, что он существует во множественных формах (аллелях), создает осно­ву для формирования индивидуальных различий — соматических, фи­зиологических, психологических. Именно в этом смысле говорят, что ДНК и есть материальная основа наследственности: вариативность генетическая создает, в контексте средовой вариативности, вариа­тивность фенотипическую.