БИОСИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ

Клетки, как правило, содержат в 5—10 раз больше РНК, чем ДНК. Пролиферирующие клетки для репликации генома нуждаются в дезоксинуклеозидтрифосфатах (dNTP), которые образуются путем прямого восстановления пуриновых и пиримидиновых НДФ в дезоксипроизводные и последующего фосфорилирования dNDP-киназами с использованием АТР.

Восстановление всех рибонуклеотидов катали-ует рибонуклеотидредуктазный комплекс,который включает собственнорибонуклеотидредуктазу (РНР), белковыйкофактор тиоредоксии и систему его реге­нерации: фермент флавиновой природытиоредоксинредукгазу и НАДФН. Непосредствен­ным восстановителем НАДФ является тиоредоксин, сульфгидрильные группы которого в ходе этой ре­акции окисляются.

РНР — аллостерический фермент, и его актив­ность зависит от концентрационных соотношений дезоксирибонуклеотидов: dATP является ингибито­ром восстановления всех рибонуклеотидов.

Синтез dTMФ из dУМФ катализируеттимидилатсинтаза с участием N⁵N¹⁰-метилен-H₄ -фолата, за счет которого:

а) включается одноуглеродный радикал в моле­кулу dУМФ;

б) восстанавливается метиленовая группа в метильную.

Скоростьсинтеза dTMФзависит от скорости вос­становления продукта реакции дигидрофолата в H₄-фолат с помощьюдигидрофолатредуктазы.

Рисунок 10

Об­разование dУМФ осуществляется двумя путями: дефосфорилированием dУДФ или дефосфорилированием dЦДФ и последующим гидролитическим дезаминированием dЦМФ с помощьюdЦМФ-дезаминазы. В организме человека преобладает послед­ний путь.

Количество ферментов РНР и тимидилатсинтанзы регулируется на генетическом уровне по меха­низму индукции и зависит от скорости синтеза ДНК. Высокая активность РНР и тимидилатсинтазы на­блюдается только тогда, когда клетки активно синтезируют ДНК и готовятся к делению.

Некоторое количество дезоксирибонуклеотидов может образовываться по«запасному пути» в ре­акциях, катализируемыхтимидинкиназой и дезокси-штидинкиназой.