ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

Различают три формы повреждения клеток: 1) ишемическое и гипоксическое повреждение; 2) повреждение, вызванное сво­бодными радикалами, включая активированный кислород; 3) то­ксическое повреждение.

1. Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще всего оно обусловлено окклюзией артерий. При этом изначально гипо­ксия воздействует на аэробное дыхание клетки — окислительное фосфорилирование в митохондриях. В связи с тем что напряже­ние кислорода в клетке снижается, прекращается окислительное фосфорилирование, а образование АТФ уменьшается или оста­навливается.

Исчезновение АТФ ведет к быстрому набуханию (отеку) клетки — одному из ранних проявлений ишемического повреж­дения. Отек клетки обусловлен нарушением регуляции объема клетки плазматической мембраной. Баланс между содержимым клетки и окружающей ее средой обеспечивается энергетически зависимым натриевым насосом, который поддерживает концентрацию калия внутри клетки значительно более высокой, чем вне­клеточная. Наблюдается отделение рибосом от мембран грану­лярной эндоплазматической сети и диссоциация полисом в моно­сомы. На поверхности клеток могут образовываться "волдыри", а клетки, имеющие на поверхности микроворсинки, их утрачива­ют (эпителий проксимальных канальцев почек). В цитоплазме и вне клеток появляются "миелиновые фигуры", образующиеся из цитоплазмы и мембран органелл. Митохондрии набухают, а эндоплазматическая сеть остается расширенной.

Необратимые изменения морфологически ассоциируются с выраженной вакуолизацией митохондрий, повреждением плаз­матических мембран и набуханием лизосом. Вслед за гибелью клетки ее компоненты прогрессивно разрушаются, и происходит выброс ферментов клетки во внеклеточное пространство. Умер­шие клетки образуют массы, состоящие из фосфолипидов в виде «миелиновых фигур», которые подвергаются фагоцитозу и раз­рушаются до жирных кислот.

Проникновение ферментов сквозь поврежденную клеточную мембрану, а затем в сыворотку крови позволяет клинически оп­ределять параметры смерти клетки. Например, сердечная мыш­ца содержит трансаминазы, лактатдегидрогеназу и креатинкиназу. Повышение содержания этих ферментов в сыворотке крови является клиническим критерием инфаркта миокарда (смерти кардиомиоцитов).

■ Таким образом, основными признаками необратимости по­вреждения клетки служат невосстановимые повреждения мито­хондрий, приводящие к потере АТФ, а также развитие глубоких повреждений плазматических мембран, в основе которых лежит ряд биохимических механизмов.

Во-первых, в некоторых ишемизированных тканях, например печени, необратимое ишемическое повреждение сопровождается заметным уменьшением содержания фосфолипидов в клеточной мембране, которое происходит под действием кальцийзависимых фосфолипаз.

Во-вторых, активация протеаз, обусловленная повышением концентрации кальция в цитозоле, ведет к повреждению цитоскелета, выполняющего роль якоря между плазматической мем­браной и внутренним содержимым клетки. В результате во вре­мя набухания клетки происходит отслойка клеточной мембраны от цитоскелета, что делает мембрану более податливой к растя­жению и разрыву.

В-третьих, при ишемии появляется небольшое количество высокотоксичных свободных радикалов кислорода.

Итак, основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приво­дящее к недостаточности АТФ, повреждение мембран клетки, а важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфо­логических изменений является кальций (схема 1).

2. Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами кислорода. Чаще всего такое повреждение возникает под воздей­ствием химических веществ, лучистой энергии, кислорода и дру­гих газов, а также при старении клеток, разрушении опухолей макрофагами и в некоторых иных случаях.

Свободные радикалы представляют собой молекулы кисло­рода, имеющие один непарный электрон на внешней орбите. В таком состоянии радикал исключительно активен и нестабилен и вступает в реакции с неорганическими и органическими соедине­ниями — белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три ре­акции, в которые вступают свободные радикалы.

• Свободнорадикальное пероксидное окисление липидов (СПОЛ) мембран. Свободные радикалы в присутствии кислоро­да могут вызывать пероксидное окисление липидов плазматиче­ской мембраны и органелл. Липидно-радикальные взаимодейст­вия приводят к образованию пероксидов, которые сами по себе являются активными соединениями, инициирующими последую­щее повреждение других жирных кислот; возникает цепь аутокаталитических реакций, обусловливающая обширное поврежде­ние мембран, органелл и самих клеток.

• Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание таких лабильных аминокис­лот, как метионин, гистидин, цистин и лизин, а также фрагмента­цию полипептидных цепей. Окислительное превращение усили­вает разрушение ключевых ферментов посредством нейтраль­ных протеаз, содержащихся в цитозоле.

• Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реак­цию с тимином, входящим в состав ДНК. Такое повреждение ДНК ведет к гибели клетки или ее злокачественному превраще­нию. Митохондриальная ДНК также повреждается.

Свободные радикалы могут разрушаться спонтанно. Напри­мер, супероксидный анион-радикал является нестабильным со­единением и спонтанно разрушается с образованием кислорода и пероксида водорода. Однако имеется несколько ферментных и неферментных систем, которые способствуют окончанию или инактивации свободнорадикальных реакций. Эндогенными или экзогенными антиоксидантами являются витамин Е; сульфгидрилсодержащие соединения — цистеин и глютатион; белки сыво­ротки — альбумин, церулоплазмин и трансферрин. Полагают, что трансферрин действует как антиоксидант, связывая свобод­ное железо, которое, как известно, может играть роль катализа­тора образования свободных радикалов.

Среди ферментов выделяют супероксиддисмутазу, способную превращать супероксидный анион-радикал в пероксид водорода.

Каталаза, сосредоточенная в пероксисомах, разрушает пероксид водорода до кислорода и воды.

При многих патологических процессах конечный результат действия свободных радикалов зависит от баланса между образо­ванием свободных радикалов и их разрушением.

3. Токсическое повреждение. Примером такого повреждения является действие химических веществ, вызывающих поврежде­ние клетки посредством одного из двух механизмов. Во-первых, часть водорастворимых соединений может действовать непо­средственно, связываясь с некоторыми молекулами или органеллами. Например, при попадании в организм хлорида ртути ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и дру­гих белков, вызывая повышение проницаемости клеточной мем­браны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. В подоб­ных случаях наиболее выраженные изменения наблюдаются в клетках, которые используют, абсорбируют, выделяют или кон­центрируют эти химические соединения. При попадании в орга­низм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки же­лудочно-кишечного тракта и почек. Цианид непосредственно воздействует на ферменты митохондрий. Многие противоопухо­левые химиотерапевтические препараты, в том числе антибиоти­ки, также вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.

Во-вторых, некоторые другие химические соединения, осо­бенно жирорастворимые токсины, биологически неактивны ивначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. Хотя эти метаболиты могут вызы­вать повреждение мембран иклеток путем прямого ковалентного связывания с мембранными белками и липидами, наиболее важный механизм повреждения мембран включает образование реактивных свободных радикалов и последующее СПОЛ.