Технология изготовления эмульсий

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. Этот этап так же, как и в случае суспензий, имеет большое значение с точки зрения выявления несовместимости. Следует отличать от лекарственной формы «эмульсии» несмешиваемость, взаимную нерастворимость жидкостей в результате несовместимости, когда не могут быть обеспечены однородность и точность дозирования.

При проверке доз в эмульсиях для внутреннего применения учитывают, что их изготавливают в концентрации по массе, рассчитывают общую массу препарата по прописи рецепта и далее поступают так же, как в случае проверки доз в микстурах. При этом возникает некоторая условность при расчете числа приемов препарата, связанная с противоречием между объемными единицами измерения жидкости в ложке и массой изготавливаемой эмульсии.

Для изготовления эмульсий используют: персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое, облепиховое и эфирные масла, масло шиповника а также рыбий жир, бальзамы (бальзам Шостаковского), масляные растворы витаминов (A, D, Е), гормонов; бензилбензоат, скипидар и другие, несмешивающиеся с водой, жидкости. Если в прописи рецепта нет указания, какое масло следует взять, в соответствии с ГФ используют персиковое, оливковое или подсолнечное масла.

Расчеты. Если концентрация эмульсии в прописи рецепта не указана, изготавливают 10% эмульсию (1:10), т.е. из 10 г масла или семян изготавливают 100 г эмульсии. Эмульгатор и его количество выбирают индивидуально с учетом свойств масла или мае ляного раствора и эмульгатора.

Желатозу применяют в количестве 50 % массы масла или масляного раствора. Воду для образования первичной эмульсии рассчитывают как полусумму массы масла (или масляного раствора) и массы стабилизатора. Воду для разбавления первичной эмульсии рассчитывают как разность массы выписанной эмульсии и массы масла, эмульгатора и воды, предназначенной для получения первичной эмульсии (корпуса). При использовании 10% геля крахмала количество воды, используемой для разбавления корпуса эмульсии, рассчитывают как разность массы эмульсии и массы масла (или масляного раствора), а также массы 10 % геля крахмала.

Расчеты, связанные с изготовлением семенных эмульсий, очень просты. Для изготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г подготовленных соответствующим образом семян. Для предварительного измельчения семян используют небольшое количество воды ('/,о массы семян).

В фармацевтической практике достаточно часто используют низкоконцентрированные эмульсии эфирных масел (ароматные воды).

Вода укропная 0,005 %

Состав:

масло фенхелевое, г………………………………………………………0,05

вода очищенная, л………………………………………………………...До 1

Вода мятная 0,044 %

Состав:

масло мяты перечной, г…………………………………………………..0,44

вода очищенная, л……………………………………………………….До 1

Ароматные воды обладают антисептическим, спазмолитическим, слюногенным действием, повышают двигательную и всасывающую функции желудка и кишечника, обладают корригирующим действием. Укропную воду часто используют в гериатрии и педиатрии как средство при метеоризме. Ароматные воды как низко концентрированные эмульсии и микстуры с их содержанием изготавливают в массообъемной концентрации и дозируют по объему.

Учитывая, что ароматные воды — не только дисперсионная среда, но и фармакологически активный компонент препарата, при изготовлении микстур на основе ароматных вод концентрированные растворы других лекарственных веществ не применяют и объем ароматной воды за счет изменения объема при растворении порошкообразных веществ не уменьшают. Поэтому объем изготовленной микстуры будет больше теоретического на величину прироста объема, возникающего при растворении веществ, что учитывают при анализе.

Технология изготовления. Образование эмульсий (эмульгирование) может происходить как в результате конденсации (выделения новой дисперсной фазы), так и при диспергировании одной жидкости в другой. Диспергирование может происходить самопроизвольно или в результате механического воздействия. Самопроизвольное эмульгирование возможно при очень низких значениях поверхностного натяжения границы раздела двух жидкостей (менее сотой доли мН/м) и приводит к образованию термодинамически равновесных микроэмульсий. Самопроизвольное эмульгирование может происходить и в результате диффузионного переноса веществ (обычно ПАВ) из одной фазы в другую.

Для механического эмульгирования применяют различные гомогенизаторы и диспергаторы. В аптеках эмульсии изготавливают в ступках или аппаратах РТ-1, РТ-2, смесителях эмульсий и суспензий (СЭС), с использованием мешалок различной конструкции.

В составе эмульсии могут быть выписаны лекарственные и вспомогательные вещества различной растворимости: растворимые в воде, растворимые в масле и вещества, не растворимые ни в дисперсной фазе, ни в дисперсионной среде.

В случае изготовления эмульсий первого рода (масло в воде) гидрофильные растворимые вещества растворяют в воде очищенной, предназначенной для разбавления первичной эмульсии, т.е. в дисперсионной среде; липофильные (жирорастворимые) вещества растворяют в дисперсной фазе. При изготовлении эмульсий второго рода (вода в масле), наоборот, водорастворимые вещества растворяют в дисперсной фазе; жирорастворимые вещества растворяют в дисперсионной среде (масле или липофильной жидкости), предназначенной для разбавления корпуса эмульсии. Из веществ, не растворимых ни в жирах, ни в воде, изготавливают суспензии с готовой эмульсией по общим правилам изготовления суспензий.

При изготовлении эмульсий первого рода для внутреннего применения, содержащих фенилсалицилат, несмотря на растворимость в маслах, его вводят в водную дисперсионную среду эмульсии по типу суспензии, увеличивая концентрацию эмульгатора для его стабилизации (желатоза, гель крахмала). При этом достигается высокий антисептический эффект фенилсалицилата за счет гидролиза в воде с образованием кислоты салициловой и фенола в щелочной среде кишечника.

Жидкости (настойки, сиропы, экстракты жидкие) добавляют непосредственно к готовой эмульсии в центр флакона небольшими порциями, осторожно перемешивая. Часто при добавлении к водным растворам нашатырно-анисовых капель, эликсира грудного, водных извлечений, экстрактов, настоек, содержащих эфирные вещества, бальзамы, смолы, образуется микрогетерогенная система конденсационным методом. При этом чаще образуются комбинированные композиции (коллоидные растворы, суспензии, эмульсии). При изготовлении масляных эмульсий следует помнить, что масла не должны иметь температуру ниже 15 °С.

Семена подразделяют на две группы: имеющие оболочку (миндаль, арахис, тыквенные семена, грецкий орех) и не имеющие оболочку (семена мака). В зависимости от этого проводят их первичную обработку. В семенных эмульсиях стабилизатором служат природные белки, дополнительно эмульгатор при их изготовлении не добавляют. Растительные белки семян могут дополнительно эмульгировать 60—100 % жирного масла по отношению к массе семян. Семенные эмульсии могут назначаться внутрь или применяться в качестве косметического молочка.

Эмульсии изготавливают с соблюдением требований санитарного режима, так как вода, белки, масла являются хорошей средой для развития микроорганизмов.

Изготовление включает следующие стадии:

- получение первичной эмульсии (корпуса эмульсии);

- разбавление первичной эмульсии;

- фильтрование;

- введение лекарственных веществ;

- упаковка;

- оформление к отпуску из аптеки (маркировка);

- контроль на стадиях изготовления,

- контроль изготовленной эмульсии и при отпуске из аптеки.

Изготовление масляных эмульсий для внутреннего применения. Изготовление эмульсии на основе желатозы начинают с получения первичной эмульсии. Эта стадия очень важна, так как от ее качества зависит качество готового препарата.

В сухой гладкой ступке большого размера (№ 6 или 7) растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для получения первичной эмульсии. Затем из фарфоровой выпарительной чашки каплями добавляют масло или масляный раствор (например, ментола, эфирных масел и др.).

При изготовлении масляных растворов в масле ментол, тимол, камфору и другие предварительно растворяют при температуре 40—50 °С. Эфирное масло (мяты перечной, эвкалипта и др.) добавляют после охлаждения раствора.

При добавлении масла или масляного раствора к эмульгатору каждую последующую порцию добавляют только тогда, когда предыдущая порция эмульгирована, при этом можно слышать характерное потрескивание — крепитацию. Пестик держат большим, указательным и средним пальцами, вращают быстро спиралеобразными движениями против часовой стрелки, не изменяя направления вращения. В процессе эмульгирования массу тщательно снимают целлулоидной пластиной несколько раз со стенок ступки и головки пестика, чтобы не оставалось капель неэмульгированного масла.

Корпус эмульсии представляет собой густую беловатую массу (крем). Готовность первичной эмульсии проверяют каплей воды. Если капля воды, нанесенная на стенку ступки, растекается по поверхности первичной эмульсии, изготовление эмульсии первого рода (масло в воде) можно считать законченным. Готовую первичную эмульсию оставляют в покое на 3 — 5 мин для завершения стабилизации системы и еще раз перемешивают.

Полученную первичную эмульсию осторожно, небольшими порциями разбавляют водой или раствором лекарственных веществ, осторожно перемешивая содержимое ступки. В воде для разбавления эмульсии предварительно растворяют водорастворимые вещества (например, экстракт красавки и др.). Экстракты лучше растворять, предварительно растирая в выпарительной чащке, затем смывать в подставку, фильтруя через небольшой тампон ваты, промытый водой.

После разбавления при необходимости эмульсию фильтруют через двойной слой марли в предварительно взвешенный флакон для отпуска или в подставку (если эмульсию используют для дальнейшего суспендирования лекарственных веществ). Эмульсии нельзя фильтровать через фильтровальную бумагу, так как она задерживает масло.

В освободившейся после изготовления эмульсии ступке измельчают гидрофильные вещества, вводимые в состав эмульсии, как при изготовлении суспензии, с водой очищенной* (1/2 массы вещества — правило оптимального диспергирования). Затем частью изготовленной эмульсии смывают содержимое ступки во флакон для отпуска. Правило дробного фракционирования не применяют, учитывая мутность и вязкость среды.

В освободившейся ступке измельчают нерезкогидрофобные вещества и сдвигают из центра ступки. В ступке измельчают эмульгатор с рассчитанным количеством воды очищенной*, постепенно по частям добавляют порошок измельченного вещества, тщательно перемешивают. Смывают первичную пульпу оставшимся количеством эмульсии во флакон для отпуска. Все тщательно перемешивают. Добавляют небольшими порциями, осторожно перемешивая, сироп сахарный и другие жидкости (в случае их выписывания в прописи рецепта).

Контролируют массу препарата. В случае необходимости доводят до требуемой массы в соответствии с прописью рецепта.

Изготовление эмульсии на основе 10% геля крахмала начинают с его приготовления (см. гл. 14). К полуостывшему гелю, помещенному в ступку, добавляют по каплям масло или масляный раствор. Образующуюся первичную эмульсию разбавляют рассчитанным объемом воды или предварительно изготовленным раствором водорастворимых лекарственных веществ.

Фильтруют через двойной слой марли во флакон для отпуска или в подставку, если затем необходимо будет ввести лекарственные вещества, как при изготовлении суспензии. В этом случае в освободившуюся ступку помещают гидрофильные вещества, вводимые, как при изготовлении суспензии, и растирают с водой очищенной (или частью изготовленной эмульсии) по правилу оптимального диспергирования. Частью изготовленной эмульсии смывают во флакон для отпуска.

В освободившейся ступке измельчают нерезкогидрофобные вещества и сдвигают порошок из центра ступки, помещают туда часть 10 % раствора крахмала и, постепенно добавляя к нему предварительно измельченное вещество, тщательно перемешивают. Смывают первичную пульпу оставшимся количеством эмульсии во флакон для отпуска. Небольшими порциями при постоянном перемешивании добавляют сироп сахарный или другие жидкости (в том случае, если они содержатся в прописи рецепта и совместимы с эмульсией). Контролируют массу препарата. При необходимости доводят до требуемой массы в соответствии с прописью рецепта.

Изготовление эмульсии на основе яичного желтка. Яйцо тщательно моют, ополаскивают стерильной водой очищенной, протирают стерильной марлевой салфеткой и выдерживают в холодильнике. Ступка и пестик должны быть простерилизованы и хорошо охлаждены перед изготовлением эмульсии. Масло и воду очищенную стерильную также выдерживают в холодильнике.

Скорлупу яйца надкалывают посередине осторожным ударом ножа над фарфоровой выпарительной чашкой, разделяют на две половинки. Перемещая желток из одной половины скорлупы в другую, сливают белок, а желток переносят в ступку и растирают с маслом (или масляным раствором лекарственных веществ) до получения вязкой потрескивающей первичной эмульсии.

Первичную эмульсию постепенно разбавляют стерильной охлажденной водой или водным раствором лекарственных веществ. Фильтруют через двойной слой марли в предварительно взвешенный флакон для отпуска или подставку, если эмульсия будет использована для измельчения веществ, вводимых в состав эмульсии, как при изготовлении суспензии. Далее действуют так, как описано ранее.

Изготовление масляной эмульсии для наружного применения. Рассмотрим последовательность операций на примере эмульсии бен-зилбензоата, широко применяемой для лечения чесотки. Отдельно в подставке с теплой водой растворяют мыло медицинское и при энергичном встряхивании добавляют небольшими порциями бензилбензоат (эмульгируют). В выпарительной чашке на водяной бане расплавляют эмульгатор Т-2, количественно переносят в горячую ступку и растирают с 2 мл горячей воды. Полученную предварительно эмульсию бензилбензоата по частям добавляют в ступку с эмульгатором Т-2, тщательно перемешивая.

Изготовление семенных эмульсий. Кроме жирного масла семена содержат значительное количество растительных белков — стабилизаторов семенных эмульсий.

Изготовление эмульсий из семян сводится к извлечению водой очищенной из мелко измельченных семян водорастворимых компонентов, жира и жирорастворимых веществ. Технология состоит из следующих стадий: обработка семян; изготовление первичной эмульсии; разбавление первичной эмульсии водой (растворами или гидрофильными жидкостями); фильтрование; введение лекарственных веществ; упаковка, оформление к отпуску (маркировка); контроль на стадиях изготовления, изготовленной эмульсии и при отпуске из аптеки.

Семена и ядра орехов предварительно обливают горячей водой очищенной (температурой около 60 °С) и оставляют в ней на 10 мин. Затем очищают их от кожицы (плотной бурой оболочки), протирая между слоями марли. В этой оболочке содержатся дубильные вещества, которые снижают эмульгирующую способность белков. Температура воды не должна быть выше 60 °С, так как это может вызвать свертывание различных белков и ферментов, содержащихся в семенах. Тыквенные семена освобождают только от твердой оболочки в сухом виде, срезая ее ножницами, а тонкую буро-зеленую оболочку оставляют, так как в ней содержатся антигельминтные вещества. Семена мака два раза обливают на частом сите водой, очищенной при температуре примерно 60 °С, что в значительной степени облегчает их дальнейшее измельчение.

Подготовленные семена помещают в специальную высокую семенную ступку с длинным пестиком, добавляют воду очищенную (1/10 массы семян) и толкут до получения однородной кашицы. Затем добавляют остальную воду или раствор лекарственных веществ и тщательно перемешивают.

Готовую смесь фильтруют через двойной слой марли во взвешенный флакон для отпуска, промывая остаток частью воды, предназначенной для разбавления эмульсии, ополаскивая ею пестик и ступку. В случае необходимости доводят водой очищенной до требуемой массы. При изготовлении эмульсии семян тыквы их оставляют в составе эмульсии, что обеспечивает продолжение экстракции действующих веществ при хранении.

Семенные эмульсии можно получить методом двойной экстракции. Сначала измельченные семена обрабатывают частью воды очищенной, извлечение фильтруют, как описано выше. Отделенные выжимки семян вновь помещают в семенную ступку и обрабатывают оставшимся количеством воды, фильтруют и оба фильтрата тщательно смешивают.

Изготовление ароматных вод и микстур на их основе. Воды ароматные изготавливают в асептических условиях. Рассчитанное количество соответствующего масла эфирного в течение 1 мин энергично смешивают с водой до однородного состояния.

Технология изготовления микстур на основе ароматных вод подчиняется общим правилам. В подставку отмеривают указанный в прописи объем воды мятной. В ней растворяют лекарственные вещества, фильтруют через тампон ваты, промытый водой, во флакон для отпуска, добавляют выписанные в рецепте жидкости (сироп сахарный, адонизид, настойки и др.). Тщательно взбалтывают, укупоривают, оформляют к отпуску.

При добавлении к водному раствору жидкостей, содержащих этанол, образуется микрогетерогенная система конденсационным методом. Для повышения ее дисперсности и стабильности жидкости следует добавлять в порядке увеличения в них концентрации этанола.

Упаковка эмульсий, оформление их к отпуску и хранение. Эмульсии упаковывают во флаконы или банки с широким горлом (для наружного применения). Укупоривают по общим правилам. Оформляют этикетками «Микстура», «Внутреннее» или «Наружное», снабжая предупредительными надписями или дополнительными этикетками: «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать». Срок хранения эмульсий, если нет соответствующих указаний в нормативных документах, не более 3 сут. Ароматные воды подлежат хранению в аптеках: укропная — 30 сут, мятная — в виде фасовки по 200 мл — 30 сут, в виде полуфабриката по 500 и 1000 мл — 15 сут.

Контроль качества. Большое значение для получения препарата высокого качества имеет контроль качества на стадии изготовления первичной эмульсии (корпуса). В случае правильного изготовления корпуса эмульсии при ее перемешивании имеет место крепитация; образующаяся эмульсия имеет цвет молока, капля воды (в прямых эмульсиях первого рода) или капля масла (в обратных, инвертных, эмульсиях второго рода) растекается по поверхности эмульсии.

Первичная эмульсия высокого качества разбавляется без последующего расслоения: водой и жидкостями гидрофильного характера (эмульсия первого рода); маслом или жидкостями липофильного характера (эмульсия второго рода).

Изготовленные эмульсии контролируют по массе; проверяют цвет, вязкость (в соответствии с нормативными документами). В зависимости от концентрации дисперсной фазы эмульсии могут быть слегка опалесцирующими (ароматные воды) и мутными, непрозрачными, молочно-белого цвета, различной консистенции.

Эмульсии должны быть однородными при исследовании под микроскопом, не должны расслаиваться при центрифугировании со скоростью 1,5 тыс, об/мин, нагревании до 50 °С и при низкой температуре. Тип эмульсии может быть установлен несколькими способами:

- эмульсия типа «масло в воде» не расслаивается при добавлении воды и водных растворов; эмульсия типа «вода в масле» с водой не смешивается;

- капля инвертной эмульсии (вода в масле) в отличие от прямой эмульсии (масло в воде) растекается на парафиновой пластинке;

- капля эмульсии, помещенная на предметное стекло, сливается с каплей воды (прямая эмульсия), с каплей масла (инвертная эмульсия);

- при наблюдении окраски дисперсионной среды под микроскопом отмечают, что гидрофильная среда (вода) окрашивается в голубой цвет метиленовым синим (прямая эмульсия), липофильная (масло) — Суданом III в оранжевый цвет (инвертная эмульсия);

- прямые эмульсии обладают электропроводностью (кондуктометрия).

Тип эмульсии можно определить по методике ОСТ 18-304-76 и ТУ 18-21-81 для косметических кремов. Фильтровальную бумагу смачивают 20 % раствором кобальта хлорида, высушенного при температуре 110°С и сохраняемого в эксикаторе. На фильтровальную бумагу наносят 2,0 г эмульсии. Оставляют на 10—15 мин. Появление розовой окраски указывает на тип эмульсии «масло в во

Контрольные вопросы:

1. В соответствии с ГФ «эмульсии - это однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или инъекционного применения»?.

2. По исходному материалу различают масляные и семенные эмульсии?

3. Желатоза (Gelatosa) относится к группе амфотерных эмульгаторов, представляет собой природный продукт неполного гидролиза желатина?

4. В случае отсутствия в аптеке желатозы эмульсии внутреннего применения могут быть стабилизированы 10% гелем крахмала (Solutio amyli, 5. В семенных эмульсиях стабилизатором служат природные белки?

6. Учитывая неустойчивость эмульсий, в аптеке их изготавливают, как правило, ex tempore?

7. Если концентрация эмульсии в прописи рецепта не указана, изготавливают 10% эмульсию 1:10?

8. Желатозу применяют в количестве 50 % массы масла или масляного раствора?

9. Воду для образования первичной эмульсии рассчитывают как полусумму массы масла и массы стабилизатора?

10. Воду для разбавления первичной эмульсии рассчитывают как разность массы выписанной эмульсии и массы масла, эмульгатора и воды, предназначенной для получения первичной эмульсии (корпуса)?

11. При использовании 10% геля крахмала количество воды, используемой для разбавления корпуса эмульсии, рассчитывают как разность массы эмульсии и массы масла, а также массы 10 % геля?