Интерстициальное поражение лёгких

1. Основное место в лечении интерстициального поражения лёгких (ИПЛ) при ССД занимает Циклофосфамид (ЦФ) (уровень доказательности А) в сочетании с КС.

Комментарий: ЦФ на сегодняшний день является единственным препаратом, рекомендованным EULAR для лечения ИПЛ при ССД. Основанием для разработки данных рекомендаций послужили два многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, доказавших эффективность ЦФ после приема в течение 6 мес. Пятилетняя выживаемость больных, получивших терапию ЦФ, была выше, чем у больных, получавших плацебо. Поддержано рекомендациями EULAR.

2. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500 мг/м2 - 750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1 мг/кг/день - 2 мг/кг/день в зависимости от эффективности и переносимости препарата (Уровень доказательности А).

Комментарий:По данным мета-анализа, способ введения ЦФ (пероральный или внутривенный) значимо не влияет на уровень изменения показателей функциональных лёгочных тестов.

3. Длительность курса ЦФ должна быть не менее 6 месяцев. (Уровень доказательности С).

Комментарий:Имеются данные о лучшей эффективности более длительных курсов (12-24 месяцев) Циклофосфана с большей его кумулятивной дозой.

4. До начала и во время лечения ЦФ (через 5-7 дней после каждого в/в введения и 1 раз в 7 дней при пероральном приёме в начале лечения) необходимо определение уровня гемоглобина, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·109/л и/или тромбоцитов – менее 100·109/л и повышении концентрации АЛТ/АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение необходимо прекратить до устранения симптомов токсичности. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) перед терапией ЦФ и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки) и применение средств, подщелачивающих мочу. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается. Кардиотоксическое действие наиболее выражено в течение 4–6 дней после введения ЦФ. (Уровень доказательности C).

Комментарий:Частота развития угрожающих жизни или необратимых побочных реакций у пациентов с ССД незначительная. По данным мета-анализа, способ введения препарата (пероральный или парентеральный) существенного влияния на частоту побочных реакций не оказывает.

5. Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню форсированной жизненной емкости лёгких (уровень доказательности А),которую необходимо определять не реже 1 раза в 6 месяцев (уровень доказательности В). Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ.

Примечание.Рекомендация основана на данных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и мета-анализа.

6. В случае неэффективности или непереносимости терапии ЦФ возможно применение других иммуносупрессивных препаратов: Микофенолата Мофетила, Азатиоприна, Циклоспорина А (уровень доказательности С).

7. Для лечения ИПЛ при ССД преднизолон применяется перорально в дозах 10-15 мг/сут (уровень доказательности С) в сочетании с иммуносупрессантами.

Комментарий:Не выявлено достоверной ассоциации между улучшением показателей лёгочной функции и применением высоких доз ГК. В то же время необходимо помнить, что назначение высоких доз глюкокортикоидов увеличивает риск развития склеродермического почечного криза. – см. ниже «Поражение почек»

8. ММФ может назначаться пациентам ССД с ИПЛ в случае непереносимости или неэффективности (в том числе вторичной) ЦФ в сочетании с ГК.

Комментарий:Данными мета-анализа подтверждена способность ММФ эффективно стабилизировать, а в ряде случаев и улучшать показатели ФЖЕЛ и диффузионной способности лёгких у пациентов ССД с ИПЛ. Ретроспективный анализ 105 пациентов с ССД показал улучшение 5-летней выживаемости на фоне приёма ММФ.

9. ММФ назначают с дозы 1000 мг/сут. (в два приёма), увеличивая её до 2000 мг/сут. (в два приёма) в случае хорошей переносимости [35,36,37, 50] (уровень доказательности С).

10. Длительность курса ММФ должна быть не менее 6 мес. (уровень доказательности С).

Комментарий:В ретроспективных и открытых проспективных исследованиях ММФ назначался пациентам ССД в течение 6-33 месяцев.

11. Основные побочные эффекты ММФ наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, повышение печёночных ферментов). Кроме того, встречаются гематологические нарушения: лейкопения, анемия (у 25%) и тромбоцитопения. ММФ повышает восприимчивость больных к инфекции.

Комментарий:Согласно данным мета-анализа, препарат хорошо переносился и не вызывал тяжёлых случаев гепатотоксичности, клинически выраженных инфекций и лейкопении, что позволило закончить курс терапии большинству пациентов.

12. Эффективность Азатиоприна для лечения ИПЛ у пациентов с ССД в настоящее время не доказана.

Комментарий: Двойных слепых контролируемых исследований эффективности данного препарата при ССД до настоящего времени не проводилось. В неконтролируемых исследованиях основным показанием для его назначения было ИПЛ, преимущественно в качестве поддерживающей терапии после индукционного лечения ЦФ. Есть единичные работы, в которых Азатиоприн применялся для лечения ИПЛ комбинации с ГК. При применении препарата в средних дозах 100 мг/сут. в течение 12-18 месяцев отмечалась стабилизация ФЖЕЛ с некоторой тенденцией к её нарастанию.

13. Двойных слепых, placebo-контролируемых исследований эффективности Циклоспорина А у пациентов ССД не проводилось, но иногда он применяется как препарат второй линии.

Комментарий: Основной проблемой при назначении Циклоспорина А остаётся подбор оптимальной дозы, которая не вызывала бы артериальной гипертензии и нефротоксичности, что особенно актуально у больных ССД, и в то же время обеспечивала бы необходимый терапевтический эффект. При ретроспективном анализе было показано, что применение Циклоспорина А при ССД, особенно в дозах, равных или превышающих 3 мг/кг/сут, вызывало развитие побочных реакций более чем у половины пациентов. В то же время при длительной терапии ЦС (от 3 до 5 лет) в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг/сут., отмечен положительный эффект в отношении лёгочной патологии при отсутствии серьёзных побочных реакций.

14. При неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессировании лёгочного фиброза показана трансплантация лёгких при условии отсутствия выраженной патологии других внутренних органов и тяжёлого гастроэзофагеального рефлюкса (Уровень доказательности С).