Мультифокальный фиброз (локализованный системный склероз).

6. Индуцированная склеродермия:

· химическая, лекарственная (кремниевая пыль, хлорвинил, органические растворители, блеомицин и др.);

· вибрационная (ассоциированная с вибрационной болезнью);

· иммунологическая ("адъювантная болезнь", хроническая реакция отторжения трансплантата);

· паранеопластическая, или опухоль-ассоциированная.

7. Псевдосклеродермия:

· метаболическая;

· наследственная (порфирия, фенилкетонурия, прогерия, амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.).

Эозинофильный фасциит (болезнь Шульмана) – заболевание, характеризующееся склеродермоподобным изменением кожи, возникающим на фоне эозинофилии. По частоте относят к редкой патологии (единичные описания имеются в отечественной литературе). Наблюдают с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Средний возраст больных 45 лет.

Этиология и факторы риска: острые инфекции, травмы, чрезмерное охлаждение, физическое перенапряжение, гематологические заболевания (тромбоцитопении, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз).

Клиническая картина. Поражение кожи (Подушкообразный отёк дистальных отделов конечностей. Изменение кожи по типу апельсиновой корки или «желобков» по ходу запавших вен). Поражение опорно-двигательного аппарата (Сгибательные контрактуры, связанные с индуративно-склеротическими изменениями окружающих тканей. Симметричный поли- или олигоартрит с частым вовлечением суставов кистей и коленных суставов). Синдром запястного канала.

Лабораторные данные: Периферическая эозинофилия (в 60% случаев), Гипергаммаглобулинемия (в 35%), Повышение СОЭ (в 30%), АНАТ и РФ не обнаруживают (важно для дифференциальной диагностики).

Инструментальные данные. Биопсия кожи с захватом подкожной клетчатки и фасции (Значительное утолщение фасции. Периваскулярная аккумуляция лимфоцитов и эозинофилов. Гомогенизация коллагена. Отёк тканей).

Дифференциальная диагностика Сходную клиническую картину с эозинофильным фасциитом прежде имели синдром эозинофилии-миалгии и токсический масляный синдром. Синдром эозинофилии-миалгии исчез вместе с устранением с рынка L-триптофана, токсический масляный синдром – после уничтожения партии токсичного оливкового масла, содержащего олеоанилин. Системная склеродермия.

Лекарственное лечение • Иммунодепрессивная терапия (ГК: преднизолон 40–60 мг/сут – при наличии воспалительной и иммунологической активности (высокая СОЭ, гипергаммаглобулинемия). По мере подавления активности дозу преднизолона снижают до поддерживающей (5–10 мг/сут) на последующие годы. Противомалярийные препараты: гидроксихлорохин 200–400 мг/сут в дополнение к преднизолону или без него (при отсутствии признаков активности). Местная противовоспалительная терапия – аппликации диметил сульфоксида.

Прогноз. Описаны случаи спонтанного выздоровления по истечении 3 лет болезни, но остаются резидуальные контрактуры.

Склередема Бушке Синонимы: отечная склеродермия (sclerodemia oedetosa Hardy, 1877); прогрессирующая доброкачественная подкожная индурация (induratio progressiva benigna sub cute Sellei, 1928), склеродема взрослых (sclerema abultorum Batschvaroff, 1934). Заболевание нередко встречается у детей. Janet и соавт. (1935) различают доброкачественую "детскую" форму склередемы, регрессирущую без лечения, и "взрослую" форму, характеризующуюся различной длительностью. Reichenberger (1964) указывает на две вершины подъема этой болезни: в возрасте от одного года до двадцати лет и от сорока одного года до пятидесяти лет.

Заболевания, подобные описаному Buschke в 1900г. под названием склередемы взрослых, были известны и до этого (Piffard, 1867; Hardy, 1877, и др.). Болеют взрослые и дети, женщины болеют в два раза чаще, чем мужчины. Склередерма может наблюдаться в любом возрасте, однако чаще она встречается у женщин в возрасте 20-25 лет. Cклередема взрослых почти всегда начинается после какого-либо инфекционного заболевания, чаще полости рта, зева, верхних дыхательных путей и др.; вслед за ангиной (М. М. Кузнец и Е. А. Михайлова, 1955;Nett, 1960, и др.), тонзиллитом, фарингитом, скарлатиной, корью, коклюшем, гриппом, пневмонией, паротитом, рожей, пиодермией. У некоторых больных заболевание возникало через некоторое время после травмы.

Начало болезни внезапное. Появляется очень плотный отек кожи и подкожной клетчатки, сначала обычно на шее и лице. Уплотнения очень быстро распространяются на плечи, грудь, верхнюю часть спины, иногда на нижние конечности хотя, этот процесс бывает выражен гораздо слабее. Обычно кисти и стопы остаются свободными, хотя в некоторых случаях они также оказываются вовлечены в процесс, но при этом пальцы затрагивались лишь незначительно или совсем не были изменены.

Плотность и напряженость, характерные для склередемы Бушке, принято сравнивать с впечатлением, создающимся при инфильтрации кожи и подкожной клетчатки парафином. Кожа при этом гладкая, лишена своего нормального рисунка. Мимика лица уменьшается, кожные складки и морщины сглаживаются. Атрофии не наблюдается. Пораженная кожа натянута, бледная или слегка синюшна; нередко отмечается выраженная гиперемия. Больные жалуются на скованность при движениях шеи, затруднении движения в плечевом поясе, чувство стягивания. Слизистые оболочки не поражаются. Schuermann указал на макроглоссию при склередерме Buschke в противоположность микроглоссии при диффузной склеродермии. Epstein (1932) указывает, что язык вовлекается в процесс приблизительно у 10% больных. Какие-либо субъективные ощущения обычно отсутствуют. Чувствительность сохраняется. Бывают красный или белый дермографизм. Может быть некоторое расстройство потоотделения в сторону повышения или понижения. Пигментации, депигментации и телеангиэктазии отсутствуют.

Процесс прогрессирует в течении 2-3 недель, а затем более или менее длительно остается стационарным. По Ormsby и Montgomery, заболевание длится от 8 до 18 месяцев, по Sutton - от 3 до 12 месяцев; в некоторых случаях длительность болезни гораздо большая – до 8 лет (Grekin). Beninson (1960) указывает, что склередема Buschke может продолжаться в течение 25-30 лет. Обычно максимальным сроком считается 2-3 года. Болезнь всегда излечивается, даже в тех случаях, когда в течение длительного времени различные применяющиеся средства оказываются безуспешными. Иначе говоря, заболевание характеризуется самопроизвольным извлечением, что существенно отличает его от тех тяжелых страданий, которые в настоящее время после работ Klemperer принято относить к нам называемым коллагенозам. Для последних характерна злокачественность течения, склередема же Buschke представляет собой хотя и более или менее длительное, но всегда доброкачественное заболевание. Злокачественное течение болезни всегда вызывает сомнение в правильности диагностики. Поэтому, не входя в дальнейшие подробности этого процесса, мы не можем согласится с авторами, предлагающими включать склередему Buschke в группу коллагенозов.

Этиология и патогенез неясны. Так как болезнь почти всегда начинается после инфекционного заболевания, что дает повод ряду авторов видеть в склередеме Бушке инфекционно-токсический или инфекционно-алергический процесс. При этом высказывается предложение, что инфекция первично действует на вегетативную нервную систему. Gottron винит при этом нарушение периферического кровообращения, которое в свою очередь обусловливает отложение в межуточной ткани кожи и подкожной клетчатки мукоидного вещества. Eppinger (1944) говорит о нарушении при склередеме проницаемости кожи – о "нефрите кожи". Korting (1958) указывает, что возможна большая или меньшая роль при этом изменения физико-химичесого состояния основаного мезенхимального вещества. Не исключена полностью также патогенетическая роль эндокрынной дисфункции, главным образом со стороны щитовидной и половых желез, хотя прямых доказательств этого пока не представлено. А. М. Вейн и А.Д.Соловьева (1960), наблюдавшие больную, у которой, кроме склередемы Buschke, отмечались злокачественный экзофтальм, тиреотоксикоз и вегетативно-сосудистые кризы, считают, что весь этот синдром относится к группе злокачественного экзофтальма и имеет в основе патологию диэнцефальной области.

В начальной стадии может быть весьма трудным отличие от диффузной склеродермии. Все же обычно представляется возможным провести этот дифференциальный диагноз. Начало без каких-либо продромальных явлений, но в то же время почти всегда после какого-либо инфекционного заболевания, появление изменений кожи на шее и лице при незатронутости кистей и особенно пальцев рук, отсутствие каких-либо других изменений кожи (пигментации, депигментации, телеангиэктазий), общее хорошее состояние, более глубокая "парафиновая" плотность кожи и подкожной клетчатки позволяют отличить эти два заболевания даже в самом их начале. В сомнительных случаях вопрос решается путем наблюдения. Процесс при склередеме довольно быстро прогрессирует типичным образом: вниз – на верхние части туловища и плечи, вверх – на лицо; дистальные части конечностей и нижняя часть туловища остаются обычно свободными или мало затронутыми. Сходство с диффузной склередермией теперь ограничивается только маскообразным лицом и ограничением движений мышц и суставов (исключая суставы кистей и стоп), общее же состояние остается вполне удовлетворительным, никаких других изменений кожи не появляется. Buschke дальнейшем относительно быстро прогрессирование процесса приостанавливается, что происходит без каких-либо следов. Только в единичных случаях было отмечено местами последующее элефантиазоподобное утолщение кожи. B некоторых случаях через длительное время отмечались рецидивы заболевания (Keining и Dorner; Epstein идр.).

Склередему Buschke почти всегда легко отличить от отеков почечного или сердечного происхождения (не остается ямки при давлении и др.), от микседемы, дерматомиозита (отсутствуют истинные отеки кожи лица и шеи и воспалительные изменения и др), болезни Dercum (отсутствие ограниченных, болезненых при давлении уплотнений и др.), склередемы новорожденных, отека новорожденных, трихиноза и др.

Прогноз для жизни всегда благоприятный. Описанный Leinwand (1951) случай смерти 58-летней женщины от "генерализироанной склередемы" вызывает сомнения (Sulzderger и Baehr, 1951) ввиду не только необычного исхода заболевания, но и вследствие отсутствия указаний на предшествовавшее инфекционное заболевание. Крайне редко больные склередемой Buschke умирают от присоединившегося интеркуррентного заболевания.

Как уже сказано выше, склередема взрослых Buschke излечивается самопроизвольно, но длительность болезни все же значительная, поэтому представляются вполне естественными предпринимаемые попытки ускорить разрешение процесса.

Рекомендуется тщательное обследование больных с целью последующего проведения патогенетической терапии (эндокринные препатары, устранение очагов фокальной инфекции и др.). Всегда показано применением тепла (ванны и др.) и масажа. Целесообразно назначение витамина Е. Лечение антибиотиками малоуспешно, хотя некоторые авторы наблюдали их благоприятное влияние. Так, например, Zaccarini (1958) сообщил об излечении склередемы при длительном применении тетрациклина и салицилового натрия. Buschke Тюбенгенской кожной клинеке применяют склередемы Buschke одновременно пенициллин с витамином Е. М. М. Кузнец (1955) не видел успеха при лечении пеницилинном. Разные отзывы имеются в литературе и в отношении действия при склередеме взрослых кортикостероидов и АКТГ. Frank (1954) не смог получить улучшения при применении АКТГ. A.Н.Машкилейсон с Л.А.Абрамовичем наблюдали успешное влияние при склередеме Buschke впрыскиваний миолизата. Можно рекомендовать также общее ультрафиолетовое облучение. Профилактически больным следует остеригатся охлаждения и травматизации, а также каких-либо инфекций.

Синдром Вернера описан в 1904 году как заболевание, сопутствующее катаракте. У больныхс синдромом Вернера - низкий рост, относительно большой череп, клювовидный нос, маленький рот и подбородок ("птичье лицо"). Отмечаются тонкость дистальных отделов конечностей по сравнению с проксимальными и туловищем, преждевременное поседение и выпадение волос. Рано развивается артериосклероз. Наблюдаются эндокринные расстройства - гипогенитализм, позднее появление (или отсутствие) вторичных половых признаков, дисфункция гипофиза (лунообразное лицо, высокий голос), щитовидной (экзофтальм) и паращитовидных желез (нарушения кальциевого обмена). Глазные симптомы появляются между 30 и 40 годами жизни (катаракта юношеского типа), развивается остеопороз. В коже происходят изменения типа псевдосклеродермии со склонностью к эрозиям и трофическим язвам, локализующиеся главным образом на голенях. Страдающие синдромом Вернера люди развиваются с нормальной скоростью до 17–18 лет, а потом начинают стремительно стареть. Лишь немногие дотягивают до пятидесяти, уходя из жизни глубокими стариками. У них быстро развивается широкий спектр всевозможных патологий, обычно связываемых с возрастными изменениями – атеросклероз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей. В Японии частота этого заболевания существенно выше, чем в других странах, и достигает одного случая на сорок тысяч. В результате генетического анализа удалось выяснить, что прогерия взрослых является аутосомным рецессивным заболеванием. Это означает, что оно проявится в зрелом возрасте только у тех новорожденных, которые получили одновременно от каждого из родителей по определенному мутантному гену, находящемуся в восьмой хромосоме. Клетки больных с синдром Вернера обычно перестают делиться в культуре после 10–20 удвоений, что также указывает на некое нарушение у них нормального хода “хронометра жизни”.

Синдром Ротмунда-Томсона - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, описанное впервые немецким дерматологом A. Rothmund (1868) и затем австралийским дерматологом M. Thomson (1923). Клинически: пойкилодермия лица и конечностей, двусторонняя катаракта, дистрофия волос (ногтей и зубов), гипогонадизм, нарушения эндохондрального окостенения, артериосклероз и карликовость. Дополнительно: гиперпигментация кожи, телеангиэктазии, атрофический дерматоз, анемия, повышен риск остеогенной саркомы. Синонимы: атрофическая пойкилодермия и катаракта, дистрофия Ротмунда, синдром Ротмунда-Вернера, ретикулярная атрофическая пойкилодермия, атрофический телеангиоэктатический дерматоз с катарактой, синдром Томсона и др. Для синдрома характерно сочетание пойкилодермии и врожденной катаракты и, непостоянно, многочисленных других аномалий. Популяционная частота неизвестна. В настоящее время описано более 80 случаев заболевания. Нередко наблюдается кровное родство родителей. Женщины поражаются чаще. Начальные проявления изменений кожи отмечаются в первые месяцы жизни и, как правило, локализуются на лице, а позже в области конечностей и туловища и характеризуются мраморностью кожи с расширенными сосудами, образующими красноватые сети. Описываются сетчатые красные тонкие линии шириной 1 мм. Постепенно они бледнеют и превращаются в атрофические полоски. Позже появляются дисхромии: пигментные пятна, между которыми видны участки кожи белого цвета. Здесь же могут быть и телеангиэктазии. Часто встречаются гипертрихоз, гипоплазия потовых и сальных желез. Описаны алопеция, раннее облысение, редкие брови и ресницы или их отсутствие, дистрофия ногтей. Иногда наблюдается ожирение, лунообразное лицо. Один из кардиальных признаков синдрома – двусторонняя катаракта, которая развивается быстро, обычно в возрасте 4-8 лет (ювенильная катаракта). Среди прочих клинических симптомов можно отметить раннее поседение, дистрофию ногтей, нарушение развития зубов. У больных нередко развивается так называемый ювенильный артериосклероз. Из более редких поражений следует отметить акромикрию, т. е. малые размеры кистей и стоп, короткие пальцы, а также ряд эндокринных нарушений: гипогенитализм, гипоплазию яичек, слабое развитие вторичных половых признаков, аменорею. Как правило, дети имеют низкий рост. Интеллект в большинстве случаев нормальный. Прогноз для жизни в целом благоприятен, однако для зрения - плохой.

Индуцированная склеродермияРоль экзогенных триггерных механизмов наиболее очевидна в группе индуцированной склеродермии и склеродермоподобных состояний, связанных с воздействием различных химических, промышленных, алиментарных, медикаментозных и иных агентов. Развитие химически индуцированной склеродермии и близких синдромов чаще наблюдается на производстве, при определенных профессиях, также следует учитывать возросшее влияние “химии” на человека в экологически неблагоприятных зонах и в быту.

Хорошо известна индуцированная склеродермия при длительной экспозиции силициевой пыли (в шахтах, камнеразработках и др.), хлорвиниловых производных, трихлорэтилена, органических растворителей, эпоксидной смолы. При химически индуцированной склеродермии наряду с периферической симптоматикой (поражение кожи, особенно акральных отделов конечностей), нередкой сосудистой патологией, суставно-мышечным синдромом наблюдаются изменения внутренних органов (чаще – легких, реже – пищевода, сердца, почек) и периферической нервной системы. Преобладание легочной патологии при воздействии на респираторный тракт подтверждает высказанную нами ранее гипотезу о связи триггерных факторов с преимущественной локализацией процесса и их роли в формировании клинической гетерогенности заболеваний склеродермической группы.

Важные в научном и практическом отношении закономерности выявлены при исследовании хлорвиниловой склеродермии у мойщиков автоклавов. “Экспозиция риска” была от 1 года до 3 лет; частота поражения – от 0,5 до 3%. Наиболее частые клинические проявления: акросклероз, синдром Рейно и остеолиз наряду с увеличением случаев ангиосаркомы печени и портального фиброза. Эволюция процесса была различной: чаще при прекращении контактов с хлорвиниловыми продуктами склеродермоподобные изменения уменьшались и могли полностью исчезнуть, но в ряде наблюдений заболевание прогрессировало. Предпринятые на производстве меры профилактики, изменение техники очистки и строгий контроль концентрации хлорвинила привели к отчетливому снижению заболеваемости. Проведенные исследования выявили сходные распределения HLA-антигенов при ССД и хлорвиниловом синдроме, что подтверждает роль генетических факторов в реализации патологического процесса. Можно предположить, что в будущем определенные иммуногенетические маркеры будут учитываться при формировании групп риска, на предприятиях, где имеются провоцирующие факторы: химические, охлаждение, вибрация и др.

Другие варианты индуцированной склеродермии, как, например, “токсический масляный синдром” и “эозинофильный миальгический синдром”, иллюстрируют возможность алиментарного пути воздействия этиологических факторов. Случаи развития токсического масляного синдрома наблюдались в Испании в 80-е годы в связи с завозом большой партии длительно хранившегося растительного масла, содержащего олеоанилин, структура которого близка к липопротеинам. Анилины могут являться катализаторами процессов пероксидации и приводить к образованию химических комплексов, имеющих пероксидазную и цитотоксическую активность. Выявленный уже в 90-е годы эозинофильный миалгический синдром связывают с широким использованием препаратов, содержащих L-триптофан. Склеродермоподобные изменения могут вызвать медикаменты и пищевые добавки, применяемые для снижения аппетита при ожирении.

Среди медикаментозных склеродермоподобных синдромов наиболее изучена блеомицин-индуцированная склеродермия, воспроизведенная также в эксперименте.

Индуцированная склеродермия и близкие синдромы могут развиваться при пластических операциях (на грудных железах, лице и др.) с использованием силикона и парафина, что первоначально описано японскими и французскими авторами, а в последние годы при развитии косметической хирургии в стране выявлено и среди наблюдавшихся нами больных. Предложенный термин “адъювантная болезнь” подчеркивает провоцирующую роль чужеродных материалов в развитии иммунного ответа и болезни, аналогично хронической реакции отторжения трансплантата хозяином. Следует также иметь в виду, что парафин содержит растворители, которые могут индуцировать болезнь, а силикон вследствие высвобождения силиция обладает фибробласт-пролифирирующим эффектом. Характерно появление признаков склеродермии или других заболеваний соединительной ткани. После удаления протеза у большинства больных отмечено улучшение состояния.

Описанная реакция отторжения (в частности, после трансплантации HLA-идентичного аллогенного костного мозга) также может сопровождаться развитием склеродермоподобного синдрома, что подтверждает участие иммунных механизмов в патогенезе заболеваний склеродермической группы.

Особый вариант индуцированной склеродермии представляет опухоль-ассоциированная или паранеопластическая склеродермия, которая развивается на фоне злокачественной опухоли, но клинически доминирует, особенно в начальный период заболевания. Выделяют три основных варианта паранеопластического склеродермического синдрома.

I вариант характеризуется преимущественным поражением периартикулярных тканей с преобладанием индуративных изменений, фиброзитами, контрактурами, артралгиями и миооссалгиями; свойственные ССД висцеральные и сосудистые проявления отсутствуют; морфологически в участках поражения отмечена пролиферация фибробластов.

II вариант протекает практически как ССД, но торпиден к лечению (аналогично опухолевому дерматомиозиту). Характерны быстрое прогрессирование как в отношении периферических проявлений ССД, так и опухолевого процесса, молодой возраст больных (35–43 года).

При III варианте, наоборот, сходство с ССД ограничивается преимущественно общей симптоматикой: нарастающая слабость, значительное похудание и обусловленная этим некоторая маскообразность черт, полиартралгии, миалгии, изменения лабораторных показателей.

Эта модель индуцированной склеродермии отражает проблему антигенности опухолей, общность некоторых этиологических и патогенетических механизмов развития патологии.

Варианты течения, стадии и степени активности заболевания

Различают 3 основных варианта течения ССД:

· острое (сравнительно редкое);

· подострое;

· хроническое,

Они отличаются друг от друга активностью и быстротой прогрессирования процесса, степенью выраженности и характером периферических и висцеральных проявлений болезни, что подтверждается в большинстве случаев различием лабораторных и морфологических тестов.

Для хронического течения характерны прогрессирующие на протяжении ряда лет вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно и обусловленные им выраженные трофические расстройства наряду с постепенно развивающимся уплотнением кожи и периартикулярных тканей, образованием контрактур, остеолизом, медленно прогрессирующими склеротическими изменениями внутренних органов (пищевод, легкие, сердце и др.) и легочной гипертензей у ряда больных. Лабораторные показатели чаще в пределах нормы, за исключением склонности к гипергаммаглобулинемии и наличия АЦА.

Подострое течение характеризуется наличием плотного отека кожи с последующей индурацией, рецидивирующего полиартрита (иногда по типу ревматоидного), реже полимиозита, полисерозита, висцеральной патологии (фиброзирующий альвеолит с развитием пневмосклероза, интерстициальный миокардит и кардиосклероз, склеродермический эзофагит, дуоденит, реже почечная патология по типу хронического гломерулонефрита). При этом варианте течения наиболее часто выявляется увеличение СОЭ, содержания С-РБ, фибриногена, а2- и у-глобулинов, наличие антинуклеарного и ревматоидного факторов.

Острая (злокачественная) склеродермия отличается необычайно быстрым (уже в 1-й год болезни) прогрессирующим развитием фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов наряду с сосудистой патологией, включая нередкое поражение почек по типу острой нефропатии (истинной склеродермической почки). У части больных наблюдаются увеличение СОЭ, содержания С-РБ, фибриногена, белковые и иммунологические сдвиги, из которых наиболее характерно повышение aHTH-Scl-70 (ATA)-антител. Раннее острое течение нередко заканчивалось летальным исходом; современная активная терапия улучшила прогноз этой тяжелой категории больных.

Следующим параметром являются стадии заболевания, позволяющие оценить этап и динамику болезни в процессе длительного наблюдения. Выделены 3 стадии ССД:

I – начальная, когда выявляются 1-3 локализации болезни;

II – генерализации, отражающая системный полисиндромный характер процесса;

III – поздняя (терминальная), когда уже имеется недостаточность одного органа (сердце, легкие, почки) или более.

В настоящее время при раннем и адекватном лечении больного прогрессирование процесса может быть замедлено, однако различия в эволюции и основных проявлениях ССД сохраняются.

На основании клинических и лабораторных данных условно выделены 3 степени активности заболевания:

I – минимальная,

II – умеренная,

III – максимальная.

Острому и подострому течению ССД свойственна III степень активности, II – чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, I – преимущественно при хроническом течении заболевания или может отражать положительный эффект терапии при подостром течении ССД. Общепринятые лабораторные тесты отражают главным образом воспалительную и иммунопатологическую активность, тем не менее их использование целесообразно при выборе терапевтического комплекса, адекватных дозировок и контроля за эффективностью лечения. Вопрос о специфических маркерах биосинтеза коллагена и использовании их при оценке прогрессирования фиброза не решен, в связи с чем при остром, быстропрогрессирующем течении ССД с преобладанием фиброза следует ориентироваться первую очередь на клиническую симптоматику.