Этапы биосинтеза эйкозаноидов

Циклооксигеназный путь - синтез простагландинов и тромбоксанов

Активация фосфолипаз.Синтез проетагландинов начинается только после отделения полиеновых кислот от фосфолипида мембраны под действием ферментов (рис. 8-47). Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия.

Рис. 8-45. Семейства простагландинов.

Рис. 8-46. Структура тромбоксанов. ТХ А₂ синтезируется из арахидоновои кислоты; ТХ А₃ синтезируется из эйкозапентаеновой кислоты.

Рис. Отделение арахидоновои кислоты от глицерофосфолипидов. МАГ- моноацилглицерол; ИФ3- инозитолтри-фосфат.

Связывание стимулирующего агента с рецептором может активировать или фосфолипазу А₂ или фосфолипазу С. Это зависит от типа клетки и типа рецепторов.

После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды.

В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты:

1. циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов и тромбоксанов,

2.липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов (рис).

Синтез простагландинов.Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н₂ синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н₂ синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксид - производное, называемое PG G₂. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н₂. До образования PG Н₂ путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н₂специфичны для каждого типа клеток.

Например, PG Н₂ в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG Е₂ или под действием PG D синтазы с образованием PG D₂.

Синтез тромбоксанов. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG Н₂ в ТХ А_2, обладающий сильным сосудосуживающим действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н₂ синтезируется PG I₂ (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.

3. Лейкотриены также образуются из эйкозановых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше (рис. 8-49). Лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицилцистеина или цистеина, соответственно.