Влияние структуры на активность
Молекула местного анестетика включает липофильную группу(обычно это бензольная группа), гидрофильную группу(представленную третичным амином) и промежуточную углеводородную цепочку эфирной или амиднойструктуры. Местные анестетики представляют собой слабые основания, их третичная аминогруппа при физиологическом рН заряжена положительно. В зависимости от структуры промежуточной цепочки местные анестетики подразделяют на эфиры и амиды (табл. 14-1).
ТАБЛИЦА 14-1. Физико-химические свойства местных анестетиков
ТАБЛИЦА 14-1.(Продолжение)
1 Максимальная доза без добавления адреналина.
2 Максимальная доза при добавлении адреналина.
3Хлорпрокаин подвергается метаболизму слишком быстро, поэтому невозможно определить его растворимость или степень связывания с белками.
Несмотря на высокий рКа, начинает действовать быстро.
Физико-химические свойства местных анестетиков зависят от радикалов бензольного кольца, структуры промежуточной цепочки и от алкильных групп, связанных с атомом азота третичного амина.
Мощностьместного анестетика коррелирует с растворимостью в жирах, потому что его действие зависит от способности проникать в гидрофобные структуры. В целом мощность и гидрофобность местного анестетика возрастают при увеличении общего числа атомов углерода в молекуле. Более специфичное повышение мощности происходит при добавлении галогена к бензольному кольцу (что превращает прокаин в 2-хлорпрокаин), при замене амидной связи на эфирную (прокаинамид и прокаин соответственно) и при удлинении алкильных групп, связанных с атомом азота третичного амина (одна из алкильных групп этидокаина длиннее таковой лидокаина). Км — это минимальная концентрация местного анестетика, блокирующая распространение импульса по нервному волокну; этот показатель аналогичен минимальной альвеолярной концентрации (МАК) для ингаляционного анестетика. Км представляет собой меру относительной мощности, которая зависит от некоторых факторов, включая следующие: диаметр, тип и миелинизацию нервных волокон; рН (кислая среда ослабляет действие местных анестетиков); частоту стимуляции нерва (доступность специфических рецепторов для местного анестетика усиливается при многократном открывании натриевых каналов); концентрация электролитов (гипокалиемия и гиперкальциемия ослабляют действие местных анестетиков).
Начало действиязависит от многих факторов, включая относительную концентрацию неионизированной жирорастворимой фракции и ионизированной водорастворимой фракции местного анестетика. Значение рН, при котором удельная масса ионизированной и неионизированной формы препарата одинакова, называют рКа Например, рКа для лидокаина составляет 7,8. Если лидокаин попадает в более кислую среду (например, при рН 7,4), то более половины препарата существует в ионизированной положительно заряженной форме.
Хотя в блокаде нервного импульса участвуют обе фракции местного анестетика, через оболочку нерва (эпиневрий) и клеточную мембрану нейрона проникает только жирорастворимая. Чем ближе рКа к физиологическому рН, тем выше концентрация не ионизированной фракции, проникающей через мембрану нейрона, тем быстрее начинает действовать местный анестетик. Поступив в клетку, часть молекул ионизируется, пока не будет достигнуто новое равновесное состояние между ионизированной и неионизированной фракцией. С рецепторами в натриевых каналах взаимодействуют только ионизированные молекулы-катионы. Некоторые местные анестетики не существуют в ионизированной форме (например, бензокаин) и действуют посредством альтернативных механизмов — возможно, увеличивая толщину клеточной мембраны аксона.
Ионизированность анестетика имеет большое клиническое значение. Коммерческие растворы местных анестетиков изготовлены в виде водорастворимых солей соляной кислоты (рН 6-7). Так как в щелочной среде адреналин нестабилен, то содержащие его растворы местных анестетиков имеют рН еще более низкий (рН 4-5). Из-за большей ионизации содержащие адреналин местные анестетики (официнальные препараты) начинают действовать медленнее, чем при добавлении адреналина в раствор непосредственно перед введением. Аналогично, при попадании в ткань с низким рН (например, воспалительный процесс в месте введения) ионизированная фракция анестетика возрастает и для развития эффекта требуется больше времени. Тахифилаксия— снижение эффективности при повторном введении — объясняется постепенным потреблением локальной буферной емкости внеклеточного вещества кислым раствором анестетика. Приготовленные в виде солей угольной кислоты, местные анестетики действуют, наоборот, быстрее; это обусловлено улучшением внутриклеточного распределения ионизированной фракции. Подщелачивание раствора местного анестетика путем добавления бикарбоната натрия (например, 1 мл 8,4 % бикарбоната натрия на 10 мл 1 % раствора лидокаина) ускоряет начало действия, улучшает качество регионарной блокады и удлиняет продолжительность действия вследствие повышения концентрации неионизированной фракции. Интересно отметить, что подщела-чивание раствора также уменьшает боль при подкожном введении анестетика.
Начало действия местного анестетика при исследовании на изолированном препарате нервного волокна прямо коррелирует с рКа. Однако в клинических условиях два препарата с одним и тем же рКа совсем не обязательно начинают действовать одновременно. In vivo на начало действия влияют и другие факторы, например скорость диффузии через соединительную ткань.
Длительность действиязависит от степени связывания местного анестетика с белками плазмы (например, с кислым а1-гликопротеидом), вероятно, потому что рецептор местного анестетика также представляет собой белок. Кроме того, на длительность действия влияют параметры фарма-кокинетики, определяющие абсорбцию препарата.
Дата добавления: 2015-08-04; просмотров: 556;