Распределение

Распределение — ключевой параметр фармакоки-нетики, определяющий концентрацию препарата в органе-мишени. Распределение лекарственного средства зависит от перфузии органа, связывания препарата с белками и его жирорастворимости.

После абсорбции лекарственное средство по­ступает в системный кровоток. Органы с высокой перфузией (группа хорошо васкуляризованных тканей)поглощают диспропорционально большее количество лекарственных средств, чем органы с низкой перфузией (мышцы, жир и слабо васкуля-ризованные ткани).Поэтому, несмотря на относи­тельно небольшую массу, хорошо васкуляризован-ные ткани поглощают значительное количество препарата (табл. 8-1).

Пока лекарственное средство связано с белком плазмы, оно не доступно для поглощения органом вне зависимости от интенсивности кровотока. Аль­бумин связывает главным образом препараты-кис­лоты (например, барбитураты), в то время как α₁-гликопротеин — препараты-основания (напри­мер, местные анестетики). Если концентрация бел­ков плазмы снижена или места связывания на них заняты (например, другими лекарственными сред­ствами), то количество доступного для поглощения тканью свободного препарата увеличивается. Бо­лезни печени и почек, хроническая сердечная недо­статочность и злокачественные новообразования снижают выработку альбумина. Травма (включая хирургическую операцию), инфекции, инфаркт ми­окарда и хронические болевые синдромы — все это увеличивает выработку α₁-гликопротеина.

Доступность препарата для органа еще не га­рантирует поглощения его этим органом. Напри­мер, поступление ионизированных препаратов в ЦНС резко ограничено гематоэнцефалическим барьером,который образован плотными контакта­ми перикапиллярных глиальных клеток и эндоте-лиальных клеток. Жирорастворимые неионизиро­ванные молекулы свободно проходят через липидные мембраны. Другие факторы, такие как размер молекулы и поглощение препарата в лег­ких, также влияют на распределение.

После того как в ходе начального распределения насыщаются хорошо васкуляризованные ткани, большая масса слабо васкуляризованных тканей продолжает поглощать препарат из кровотока. Ког­да концентрация препарата в плазме значительно снижается, некоторое количество его покидает хо­рошо васкуляризованные ткани и поступает в кро­воток, чтобы поддержать равновесие. Это пере­распределениеиз хорошо васкуляризованных тканей приводит к прекращению действия многих анесте-тиков. Например, пробуждение после анестезии ти-опенталом обусловлено не метаболизмом или экскре­цией, а перераспределением препарата из головного мозга в мышцы. Отсюда следует логический вывод: если насытить препаратом слабо васкуляризован­ные ткани (например, с помощью повторных введе­ний), то перераспределения не будет и окончание эффекта препарата станет определяться элимина­цией. Поэтому препараты короткого действия, та­кие как фентанил и тиопентал, после повторных введений или после введения большой однократной дозы действуют значительно дольше.

Кажущийся объем, в котором распределено ле­карственное средство, называется объемом распре­деления (V_d,от англ, volume of distribution). Объем распределения равен частному от деления дозы препарата на концентрацию в плазме:

V_d = Доза/Концентрация.

ТАБЛИЦА 8-1. Группы тканей: состав, доля массы тела, доля сердечного выброса

Вычисления осложняются необходимостью учи­тывать влияние элиминации и перераспределе­ния. Низкий объем распределения указывает на то, что препарат распределяется главным образом в кровь (при массе 70 кг V_d панкурония равен 10 л). К причинам низкого объема распределения относят высокую степень ионизации или связыва­ния с белками. В то же время объем распределе­ния может превышать объем общей воды организ­ма (приблизительно 40 л). Это объясняется высокой растворимостью или лучшим связывани­ем препарата в тканях по сравнению с плазмой (например, V_d фентанила равен 350 л). Итак, объем распределения не представляет собой реаль­ный объем, а отражает объем плазмы, который был бы необходим для распределения дозы препа­рата в измеренной концентрации.