Биотрансформация и токсичность

Галотан окисляется в печени до своего главного ме­таболита — трифторуксусной кислоты. Другим окислившимся метаболитом является бромид, ко­торый считают возможной (хотя и маловероятной) причиной психических нарушений в послеопераци­онном периоде. При гипоксии галотан подвергается восстановительному метаболизму, в ходе которого образуется небольшое количество гепатотоксичных продуктов, ковалентно связывающихся с макромо­лекулами тканей. Вероятность восстановительного метаболизма увеличивается после индукции фермен­тов печени фенобарбиталом. Высокое содержание фторидов — показатель анаэробного метаболизма.

Среди причин послеоперационной дисфункции печени выделяют: вирусный гепатит, нарушение перфузии печени, предшествовавшую болезнь печени, гипоксию гепатоцитов, сепсис, гемолиз, доброкачественный послеоперационный внутри-печеночный холестаз и лекарственный гепатит. Галотановый гепатит встречается исключительно редко (1 случай на 35 000 анестезий галотаном). К факторам риска относят: многократные ане­стезии галотаном через короткие промежутки вре­мени; ожирение у женщин среднего возраста; отягощенный семейный или личный анамнез в от­ношении галотановой токсичности.

Наблюдаемое у людей повреждение печени — центрилобулярный некроз — возникает, помимо того, и у крыс, которым предварительно вводят ин­дуктор ферментов (фенобарбитал), а затем прово­дят ингаляцию галотана в условиях гипоксии (FiO₂ < 14 %). Эта так называемая галотано-гипо-ксическая модель имитирует повреждение печени в результате восстановительного метаболизма или гипоксии.

Установлено, что в гепатотоксическом эффекте галотана важную роль играют иммунные механиз­мы. Например, некоторые симптомы носят аллер­гический характер (эозинофилия, сыпь, лихорад­ка) и появляются только через несколько дней после экспозиции к галотану. Более того, у боль­ных с вызванной галотаном дисфункцией печени были изолированы антитела, которые специфически связывались с гепатоцитами, предварительно экспонированными к галотану. Модифицирован­ные трифторуксусной кислотой микросомальные белки печени представляют собой триггерный ан­тиген, который запускает аутоиммунную реакцию.