ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Гемобластозы – это опухолевые заболевания системы крови, которые характеризуются злокачественным преобразованием гемопоэтических клеток, приводящим к их клональному нерегулируемому росту. Клон (греч.) – срезанная ветка растения, используемая для его воспроизводства. С точки зрения патологии, клон – это совокупностьзлокачественных клеток, являющимися потомками одной малигнизированной клетки. Хорошо известно, что для опухоли свойственна прогрессирующая клеточная гиперплазия, системная метаплазия и анаплазия. К гемобластозам относят лейкозы, гематосаркомы, лимфосаркомы и лимфомы. Далее речь пойдет о лейкозах.

Лейкозы (термин введен Эллерманом) представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань, находящуюся главным образом в костном мозге и состоящую из делящихся кроветворных клеток. Если говорить более точно, то речь идет о клетках, сходных по своему виду с клетками крови.

В цивилизованных странах заболеваемость лейкозами составляет около 15, смертность достигает 6,8 на 100000 населения. Рассмотрим основные принципы классификации лейкозов.

I. В клинической практике лейкозы принято классифицировать в зависимости от типа клеток, составляющих основу опухолевой массы. Лейкозы, сопровождающиеся пролиферацией мало дифференцируемых клеток или неспособных к дальнейшей дифференцировке, называют острыми. Обычно масса таких незрелых атипичных клеток в костном мозге и периферической крови достигает 30 % и более от общего их числа. Острые лейкозы крайне злокачественны и протекают стремительно. Лейкозы, основную массу которых составляют дифференцирующиеся или зрелые клетки, называют хроническими. Как правило, хронические лейкозы менее злокачественны и даже имеют относительно доброкачественное течение, а масса таких созревающих лейкозных клеток меньше, чем в случаях острого лейкоза.

II. В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. По виду преобладающих атипичных клеток острые лейкозы классифицируются на две основные категории – острые лимфобластные (ОЛЛ) и острые нелимфобластные. Нелимфобластные относят к острым миелобластными лейкозам (ОМЛ).

Оба вида гемобластозов характеризуются пролиферацией незрелых бластных клеток-предшественников, которые потеряли способность к дифференцировке. Так, ОМЛ объединяет группу болезней, характеризующихся пролиферацией злокачественных бластов миелоидного ряда. К ним относятся миелобласты, промиелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты. Все эти клетки представляют собой потомство общей миелоидной стволовой клетки. В норме они дифференцируются в функционально зрелые гранулоциты, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. Среди острых миелобластных лейкозов выделяют следующие формы:

а) недифференцируемый (ОМЛ-М₀, где преобладают клетки 1-3 классов гемопоэза; встречается до 50% случаев);

б) миелобластные (ОМЛ-М₁-М_2,, соответственно, из незрелых и зрелых миелобластов – клеток 2-3 классов);

в) промиелоцитарные (ОМЛ-М₃);

г) миеломонобластные (ОМЛ-М₄);

д) монобластные (ОМЛ-М₅);

е) эритробластные (ОМЛ-М₆);

ж) мегакариобластные (ОМЛ-М₇);

Острые лимфобластные лейкозы в зависимости от степени зрелости лимфобластов обозначаются как ОЛЛ-L₁, ОЛЛ-L₂, ОЛЛ-L₃, среди которых выделяют Т-клеточные, В-клеточные и другие.

Среди хронических лейкозов выделяют следующие формы, в основе которых лежит пролиферация любой из пяти зрелой, но атипичной клетки крови:

а) хронический миелолейкоз (встречается до 25% случаев);

б) хронический моноцитарный лейкоз;

в) хронический лимфолейкоз (встречается до 25% случаев);

г) хронический мегакариоцитарный лейкоз;

д) эритромиелоз.

III. По степени дифференцируемости атипичных клеток лейкозы делят на:

(1) морфологически дифференцируемые;

(2) дифференцируемые цитохимически, но не морфологически;

(3) морфологически и цитохимически не дифференцируемые.

В случаях недифференцированных лейкозов используют метод иммунофенотипирования, определяя принадлежность недифференцированных атипичных лейкоцитов к тому или иному ростку костного мозга с помощью иммунологических маркеров. Так, для атипичных клеток при различных формах острого миелобластного лейкоза чаще всего определяют маркеры CD₁₀, CD₃₃. При острых лимфобластных лейкозах T-клеточного типа маркерами являются CD₃, CD₅, CD₇, а для ОЛЛ В-клеточного типа – CD₁₀, CD₁₉ (CD – кластеры дифференцировки).

IV. По общему количеству лейкоцитов и наличию бластных форм в периферической крови лейкозы делятся на:

1) Лейкемические формы (лейкоцитоз более 50-80´10⁹/л – гиперлейкоцитоз);

2) Сублейкемические формы – лейкоцитоз менее 50´10⁹/л;

3) Алейкемические формы с нормальным числом клеток 4-9´10⁹/л;

4) Лейкоцитопенические формы – число клеток менее 4´10⁹/л.

К особенностям лейкозов относят клеточную гиперплазию, атипизмы, или анаплазии, метаплазию.

Этиология. В возникновении лейкозов установлена роль четырех причинных факторов: 1) химических; 2) физических; 3) биологических; 4) генетических.

1. Химические канцерогены. Из 1500 известных химических веществ, относящихся к канцерогенам, среди которых около 100 являются истинными канцерогенами, наиболее часто лейкоз вызывают бензпирен, дибензпирен, метилхолантрен – производные полициклических углеводородов, бензол и т.п. Другую группу химических канцерогенов составляют лекарственные вещества – иммунодепрессанты и цитостатики: алкилирующие препараты миелосан, левомицетин, бутадион и т.п. Наконец, существует еще одна группа уже эндогенных химических факторов – индол, стероидные гормоны, перекиси и радикалы, производные триптофана, тирозина и т.п.

2. Физические канцерогены. Давно замечено, что врачи-рентгенологи болеют лейкозами в 6-10 раз чаще, чем медики других специальностей. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки общее число заболевших лейкозами увеличилось на порядок, а в группе облученных жителей лейкоз встречался в 45 раз чаще у тех, кто получил большую дозу радиации. Еще один пример – после рентгенотерапии позвоночника по поводу спондилеза частота возникновения лейкозов у таких больных возрастала на два порядка по сравнению с теми, кто лечился традиционными способами.

3. Биологические факторы. К ним относят онкогенные вирусы. Доказана роль онковирусов в индукции лейкоза при передаче их от больного животного здоровому. Пока установлено вирусное происхождение только двух опухолей человека – Т-клеточного лейкоза и злокачественной лимфомы Беркитта. Получены косвенные свидетельства роли онковирусов в заболевании другими лейкозами у людей, однако прямых доказательств этому пока еще нет.

4. Этиологическую роль в возникновении лейкозов играют генетические особенности кроветворения. Лейкозы часто возникают в семьях, где уже встречались больные с такой же формой гемобластоза и где обнаруживались генетические дефекты с изменениями и без изменений в хромосомном аппарате клетки: разрывы, нерасхождения хромосом, трисомии и т.п. Так, при болезни Дауна, синдромах Клайнфелтера-Тернера, Шерешевского и других лейкозы встречаются в 18-20 раз чаще, чем в популяции в целом. Описаны определенные этнические особенности заболевания лейкозами. Например, у евреев США – выходцев из восточной Европы, лейкоз встречается в 1,5-2 раза чаще, чем у евреев-аборигенов, а казахи (бывший СССР) болеют лейкозами реже, чем русские, живущие в тех же регионах. У представителей белой расы лейкозы встречаются чаще, чем у негров.

Таким образом, лейкозы имеют генетическую мутационную основу. Речь идет о специфических мутациях, касающихся определенных хромосом, отдельных их участков и локусов, и, значит, определенных генов, ответственных за пролиферацию клеток и за специфические этапы дифференцировки конкретных ростков кроветворения. Так, при ХМЛ у 92-97% больных в ядрах атипичных гранулоцитов обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (хромосома 22). Определенные хромосомные маркеры найдены и при других лейкозах (ОЛЛ-L₁ – trsl. (9;22), ОЛЛ-L₂ – trsl. (4;11), ОЛЛ-L₃ – trsl. (8;14), ОМЛ-М₂ – trsl. (8;21), ОМЛ-М₃ – trsl. (15;17), ОМЛ-М₄ – invers. 16 и других). Подчеркнем, что такие специфические мутации возникают тогда, когда на клетку действуют радиационные, химические или биологические факторы, либо речь идет о наследственных болезнях, в т.ч. заболеваниях, связанных с дефектами в самой кроветворной ткани.

Патогенез. Популяция полипотентных стволовых клеток не велика – всего одна стволовая клетка на 10⁶-10⁷ клеток костного мозга. Превращение одной-единственной нормальной гемопоэтической клетки в пролиферирующий гемоцитобласт, потерявший способность к дифференцировке, может воспроизвести через 40 последовательных делений (митозов) огромную массу клеток – 10¹² весом около 1 кг. Предполагается, что число клеток, равное одному триллиону, является тем рубежом, с которого начинается стадия развернутых клинических проявлений лейкоза. В клинической практике подобное число клеток у больных лейкозами нарабатывается, как правило, примерно через 1-3 года после начала болезни.

Патогенез нарушений по ходу развития лейкозов аналогичен таковому при других опухолевых заболеваниях. В процессе трансформации клетки приобретают присущие опухолям атипизмы, (размножения, иммортализации, метаболизма, метастазирования и т.д.), становятся автономными, малигнизируются. Малигнизация всегда сопровождается изменениями в клеточном геноме, которые выражаются в следующем:

(1) образование онкогенов;

(2) угнетение функции антионкогенов (гены, исключающие образование онкогенов);

(3) нарушения регуляции программируемой смерти клетки (апоптоза).

Онкогенами считаются аномальные гены клетки, экспрессия которых, как правило, чрезмерна и нерегулируема, что приводит к малигнизации опухоли. В последнее время выявлены гены, участвующие в опухолевом перерождении гемопоэтических клеток. К ним относятся:

1. Онкогены (стимуляторы размножения) – гены пролиферации и роста клеток: Myc, Ras, Fos и другие;

2. Антионкогены (ведущие к потере функции) – гены супрессии роста и пролиферации: Rb, р-53, DCC;

3. Гены, отвечающие за апоптоз (программируемую смерть клетки):

а) отменяющие апоптоз – Bcl-2 (стимуляторы функции);

б) гены смерти клетки р-53 – (потеря функции).

При лейкозах нарушения идут по всем трем типам генов. Так, онкогены Mys, Ras, Fos отвечают за синтез (1) факторов роста, (2) рецепторов к ним, (3) внутриклеточных факторов, участвующих в транскрипции, репликации и других процессах, имеющих отношение к делению клеток. Понятно, образование этих и других подобных им онкогенов ведет к бесконтрольной стимуляции размножения клеток. Например, при ХМЛ типичным нарушением является транслокация гена ABL с 9-ой на 22-ю хромосому в локус BCR – точку разрыва кластерной области и образование филадельфийской хромосомы. В результате такой транслокации образуется онкоген ABL-BCR, который стимулирует активность одной из двух внутриклеточных аномальных протеинкиназ, не связанных с рецепторами мембран клетки р-210 или р-190. Тип р-210 выявляется при ХМЛ, тип р-190 – при ОЛЛ.

При остром лимфобластном лейкозе происходит повреждение генома, выражающееся в транслокации (5;14), что ведет к выраженной аутокринной стимуляции клеток интерлейкином-3 (который ими синтезируется в избыточном количестве), поскольку на 5-ой хромосоме находится ген, кодирующий синтез ИЛ-3, и этот участок переносится в область гена, кодирующего синтез Ig M. Здесь же на 5-ой хромосоме локализованы гены, кодирующие синтез колониестимулирующих факторов (КСФ-ГМ, КСФ-М) и рецепторов к КСФ-М, а также тромбоцитарный фактор роста (ТФР). Аутокринная регуляция не обязательно требует наличия рецепторов на мембране клеток, поскольку не всегда происходит выделение чрезмерно синтезируемого фактора роста вовне клетки. В некоторых случаях наблюдается избыточное количество рецепторов к факторам роста за счет чрезмерного синтеза какого-либо рецептора. Однако даже при условии нормального количества рецепторов на опухолевой клетке физиологической регуляции цитокинами и факторами роста не происходит. Это связано с тем, что некоторые рецепторы, например рецепторы к ИЛ-3, ИЛ-5, КСФ-ГМ, имеют общие цепи друг с другом (b-цепи), поэтому избыточный синтез одного из факторов приведет к потере чувствительности к другому. Все вышеперечисленное ведет к нарушению регуляции дифференцировки клеток при сохранении способности части клеток к пролиферации под действием различных цитокинов. Например, при острых миелобластных лейкозах ИЛ-3, КСФ-ГМ и КСФ-Г практически во всех клетках опухолевого клона вызывают стимуляцию роста и образование колоний. При остром лимфолейкозе стимуляторами пролиферации клеток являются ИЛ-2, ИЛ-3 (для Т-клеточного лейкоза), ИЛ-7, ИЛ-11 и другие (для B-клеточного лейкоза). Чувствительность опухолевых клеток к этим веществам, как правило, понижена, что свидетельствует о частичной отмене регуляции опухолевых клеток, хотя действие цитокинов на лейкозные клетки часто отличается от физиологического.

II. Другим механизмом малигнизации клеток является утрата геномом функции антионкогенов. Прекрасной иллюстрацией сказанному служит потеря гена p-53. Этот ген кодирует синтез ядерного белка, блокирующего транскрипцию ДНК при ее повреждении. Поэтому при нарушении структуры ДНК тут же прекращается синтез патологических белков, т.к. в этот момент геном клетки блокируется. При нормальной функции гена p-53 происходит либо репарация ДНК неповрежденного гена, либо гибель клетки. При потере функции гена p-53 мутации могут приводить к нерегулируемому синтезу онкобелков, кодируемому онкогенами.

III. Еще одним, возможно, главным звеном малигнизации, является потеря способности клетки к запрограммированной смерти (апоптоз). Данные нарушения могут быть связаны, например, с генами, ответственными за эту функцию (Bcl-2). Такое нарушение естественной гибели клеток может играть наиважнейшую роль в развитии гемобластоза. В норме Bcl-2 является одним из белков внутренней мембраны митохондрий, но при этом он способен регулировать апоптоз посредством угнетения оксидативного повреждения. При чрезмерной экспрессии Bcl-2 опухолевые клетки становятся все более и более резистентны к повреждающим агентам, что приводит к значительному удлинению сроков их жизни. Так, при ОМЛ бластные клетки циркулируют в крови около 36 часов, т.е. в 6-10 раз дольше, чем зрелые сегментоядерные нейтрофилы здоровых людей. У больных с ХМЛ продолжительность жизни гранулоцитов удлиняется в еще большей степени, достигая 130 вместо 4 часов. Кроме того, резко изменяется соотношение между лейкоцитами в тканях и в кровотоке – в норме оно равно 60:1, а у больных лейкозами – 1:1, правда, когда содержание лейкоцитов в периферической крови приближается к 60×10⁹/л.

Острые лейкозы отличаются тем, что повреждение генома одной из клеток предшественниц приводит к образованию в костном мозге особого клона опухолевых клеток (иногда не одного), который сосуществует параллельно с нормальным гемопоэтическим ростком. Уровень поражения клеток предшественниц при различных лейкозах неодинаков. Наиболее вероятным является повреждение класса унипотентных клеток предшественниц. Однако при некоторых формах лейкоза опухолевой трансформации подвергается не только унипотентная, но и полипотентная пролиферирующая клетка. Поэтому при определенных формах ОМЛ мишенью может оказаться полипотентная клетка предшественница миелопоэза. Тогда цитогенетические отличия обнаруживаются не только в миелобластах, но и в клетках предшественницах эритропоэза, тромбоцитопоэза и моноцитопэза.

Морфологически опухолевые клетки мало чем отличаются между собой, и тогда для несложной диагностики используются специфические цитохимические реакции. Например, для острого лимфобластного лейкоза характерна реакция на гликоген (PAS-реакция), для миелобластного лейкоза типична положительная реакция на миелопероксидазу, для монобластного – на a-нафтилэстеразу. В сложных случаях применяется цитогенетическое исследование на выявление локализации хромосомного повреждения или иммунохимические реакции, основанные на специфике мембранных антигенов клеток-предшественниц, что позволяет точно их типировать.

В своем развитии лейкоз проходит две стадии: 1) моноклоновую (относительно доброкачественная) и 2) поликлоновую (злокачественная, терминальная). Переход одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии.Лейкозные клетки приобретают все более выраженные признаки злокачественности, которые проявляются депрессией новых генов и приобретением клетками новых свойств, связанных с морфологическими, антигенными и функциональными атипизмами (анаплазиями). Так, например, одним из механизмов прогрессии опухолей является приобретение ими высокой устойчивости к химиотерапии, что объясняют появлением трансмембранного гликопротеина-P, кодируемого mdr-геном, чрезмерная экспрессия которого так характерна для состояния устойчивой химиотерапии лейкозов. Этот гликопротеин, по-видимому, обеспечивает работу канала выведения того или иного лекарственного средства из клетки, препятствуя его аккумуляции в цитоплазме.

Появляются лейкозные инфильтраты и метастазы в другие органы. В костном мозге выявляются признаки омоложения клеток гемопоэтической ткани в виде значительного количества бластных клеток (более 35%). Это является результатом диффузного увеличения числа делящихся атипичных лейкозных клеток, в основном 1-3 классов, и в связи с этим увеличения количества атипичных бластных и молодых клеток кроветворной ткани.

В периферической крови выявляются следующие характерные признаки. Как правило, они одинаковы для различных форм и видов лейкозов.

1. Увеличение количества лейкоцитов – лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз (лейкемия, сублейкемия) для большинства лейкозов. У пациентов с гиперлейкоцитозом возможно значительное увеличение вязкости крови, что приводит к нарушениям микроциркуляции в разных органах и тканях. Чаще всего гиперлейкоцитоз наблюдается при острых лимфобластных и нелимфобластных гемобластозах, а также хронических миелолейкозах.

Бластные клетки при гемобластозах имеют больший размер, чем нормальные клетки, вследствие чего они накапливаются в сосудах микроциркуляции. Из-за их нарушенной деформабельности и большего, чем просвет капилляров, диаметра наступает агрегация лейкоцитов в микрососудах – лейкостаз, что и приводит к нарушениям микроциркуляции в разных органах, особенно в сосудах легких. Блокада капилляров нарушает перфузию и газообмен в легких, вследствие чего и развивается циркуляторная, гемическая и дыхательная гипоксия. Прогрессирующее поражение эндотелия легочных капилляров может привести к легочным кровотечениям. Очень высокий риск геморрагий имеет место при гиперлейкоцитозе в 200´10⁹/л. Инфильтрация стенок сосудов опухолевыми клетками головного мозга приводит к нарушениям функции ЦНС и кровоизлияниям, часто сочетающимися с тромбоцитопениями. Возможны и другие варианты нарушений, связанных с гиперлейкоцитозом, например, некрозы.

2. Наличие лейкоцитов различной степени зрелости либо двух (или более) клонов клеток – нормального и патологического. Поэтому в крови находят как бластные (и, возможно, более молодые формы), так и предшественники зрелых, т.е. молодых промежуточных форм. Этот признак называется лейкемической картиной крови. Элиминации незрелых форм лейкоцитов из костного мозга способствует повышенная проницаемость гематических барьеров. При подсчете лейкоцитов обнаруживается ядерный сдвиг влево.

3. Появление в периферической крови множественных бластных клеток, которые идентифицируются с помощью морфологических и цитохимических методов, особенно характерных для ОМЛ-М₀ и ОМЛ-М₁ – наиболее часто встречающихся форм лейкозов.

4. Важным признаком ОМЛ является лейкемический провал – Hiatus leukaemicus. Этот признак характеризуется

(1) появлением в крови очень молодых, т.е. бластных форм,

(2) наличием зрелых (сегментоядерных нейтрофилов),

(3) отсутствием, одной и/или нескольких промежуточных форм нейтрофилов, например, миелоцитов, промиелоцитов и т.п. Лейкемический провал объясняют торможением или полной блокадой процесса созревания патологического клона лейкозных клеток, в то время как здоровые клетки продолжают функционировать нормально.

При остром лейкозе фракция роста (способные к пролиферации опухолевые клетки) достигает 15-35 % от всей популяции лейкозных клеток. Однако это не значит, что остальные опухолевые клетки не способны делиться. Считается, что почти все опухолевые клетки способны к пролиферации, однако они находятся в различных условиях. Например, существует так называемая фракция «дремлющих клеток», которая недоступна действию цитостатиков при лечении, поскольку эти клетки не пролиферируют в момент лечения и могут быть основой рецидива при длительной ремиссии лейкоза, составляя резидуальный клон. За счет этих клеток идет постоянное пополнение фракции пролиферирующих клеток. Кроме того, точный подсчет пролиферирующих клеток затруднен, поскольку они имеют очень длительный период G₁ фазы митоза и в связи с этим более продолжительный митотический цикл.

5. У больных ХМЛ нормальный миелопоэз полностью заменяется патологическим, и атипичные гранулоциты воспроизводятся только патологическим клоном. Поэтому при ХМЛ лейкемический провал отсутствует – в периферической крови находят практически все промежуточные формы миелопоэза и единичные бластные клетки. Кроме того, для ХМЛ характерна базофильно-эозинофильная ассоциация – одновременное совместное увеличение в крови и эозинофилов, и базофилов. Патогномоничным является наличие в 92-97 % клеток миелоидного ряда так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph). Как указывалось, это 22-я хромосома с транслоцированным участком из 9-й хромосомы – протоонкоген ABL с 9-й хромосомы переносится к гену BCR 22-й хромосомы, а полученный комплекс BCR-ABL является онкогеном, продукт которого бесконтрольно стимулирует миелопролиферацию.

Ph-хромосома обнаруживается также в клетках эритроидного и мегакариоцитарного ростков. Это предполагает, что уровень поражения при хроническом миелолейкозе приходится на клетки второго класса, т.е. клетки предшественницы миелопоэза. Более того, если встраивание ABL происходит проксимальнее BCR региона, то это ведет к вовлечению в патологию лимфоидного ряда, что предполагает поражение клеток-предшественниц как миелопоэза, так и лимфопоэза, т.е. стволовых кроветворных клеток.

В терминальную стадию лейкоза наступает бластный криз, который заключается в резком увеличении числа бластных клеток – миелобластов или лимфобластов, а затем недифференцируемых форм лейкоцитов.

Спутниками большинства лейкозов являются:

1) Анемии, эритропении – снижение количества эритроцитов и гемоглобина,тромбоцитопении – уменьшение числа тромбоцитов. Лейкозные клетки и их метаболиты тормозят рост, созревание и дифференцировку нормальных стволовых клеток, а также вытесняют (подавляют) и замещают остальные нормальные ростки костного мозга. Данный эффект связан с особым ингибирущим фактором (LIF), который вырабатывается опухолевыми клетками при остром лейкозе и обострении хронического. Этот фактор является естественным цитокином, принимающим участие в регуляции нормального гемопоэза. Его основное действие состоит в стимуляции пролиферации ранних клеток-предшественниц с одновременным угнетением их дифференцировки (другое название этого цитокина белок, ингибирующий дифференцировку клеток-предшественниц – DIP). Очень часто лейкозные клетки способны вырабатывать этот фактор в избыточном количестве, что ведет к нарушению созревания клеток-предшественниц, а, следовательно, к цитопениям. В то же время опухолевые клетки не чувствительны к LIF, и эта резистентность сохраняется даже в ремиссию. Еще один ингибитор гемопоэза LAI (ингибитор, связанный с лейкозом) угнетает гранулопоэз. Развитие анемий может быть обусловлено укорочением жизни и функциональной неполноценностью эритроцитов, содержащих неполноценные формы гемоглобина.

2) Геморрагический синдром, к которому ведет тромбоцитопения или ДВС-синдром;

3) Парапротеинемия и диспротеинемия (из-за лейкозной трансформации В-лимфоцитов, которые претерпевают атипичные изменения, в результате чего последние продуцируют или аномальные моноклоновые иммуноглобулины, например, белок Бенс-Джонса, или полумолекулы иммуноглобулинов, состоящих из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей, либо избыточное количество нормальных иммуноглобулинов, а также нарушение соотношения альбуминов и глобулинов);

4) Снижение фагоцитарной активности атипичных лейкоцитов (нарушение течения различных стадий фагоцитоза, особенно внутриклеточного переваривания захваченных объектов) и развития вторичных инфекций. При всех лейкозах в значительной степени страдает неспецифический иммунитет, так как фагоцитарная активность зрелых нейтрофилов снижена. При острых лейкозах часто развиваются нейтропении, а незрелые формы лейкоцитов при хроническом миелолейкозе вообще не способны к фагоцитозу.

5) Язвенно-некротический синдром(упорные ангины, протекающие с некрозами, и т.п.);

6) Снижение функциональной активности атипичных Т- и В-лимфоцитов;

7) Развитие иммунодефицитных состояний (высокая склонность больных лейкозами к инфекциям, которые могут являться непосредственной причиной смерти, а также частое развитие сопутствующих опухолей);

8) Нарушение иммунологического надзора (нарушение иммунологических свойств атипичных лимфоцитов ведет к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям – антиэритроцитарные, антитромбоцитарные антитела, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, развитие аутоиммунных процессов и заболеваний).

9) Увеличение печени, селезенки (гепато-, спленомегалия), лимфатических узлов за счет появления лейкемических инфильтратов и экстрамедуллярных очагов кроветворения.

Кроме расстройств механизмов гемопоэза и иммуносупрессии, при лейкозах, как правило, наблюдаются нарушения биохимических показателей крови. Так, гемобластозы сопровождаются поражениями почечных канальцев с нарушением реабсорбции калия, что ведет к гипокалиемии. Однако возможна и гиперкалиемия как результат развития цитолитического синдрома. Частой находкой может быть гиперфосфатемия, сочетающаяся с гипокальциемией. Иногда вследствие поражения костной ткани развивается гиперкальциемия, вызванная чрезмерной продукцией паратгормона эктопическими очагами или кальцитриола (метаболита витамина D₃), который синтезируется макрофагами. В сыворотке нередко находят повышенное содержание железа вследствие гемолиза эритроцитов или компенсаторное его увеличение при апластической анемии. При всех лейкозах отмечается повышение в крови содержания мочевой кислоты, лизоцима, лактатдегидрогеназы.