Изменение толерантности

Подъем переносимости наркотика, считавшийся или неза­висимым признаком, или, по мнению других авторов, призна­ком физической зависимости, также, по нашему мнению, с большим основанием должен быть оценен как проявление из­менившейся реактивности. Толерантность, на высоте болезни превышающая изначальную (физиологическую) в 5—10 раз (для барбитуратов), в 8—12 раз (для седативных средств и сти­муляторов), в 100—200 раз (для опиатов), показывает, что ор­ганизм наркомана переносит смертельные для здорового дозы наркотика, что мы видим и у больного алкоголизмом. Точно назвать диапазон толерантности при гашишизме, употребле­нии летучих веществ сложно — это столь же неизмеряемые наркотики, каким был опий-сырец, но способность каждо­дневного, а затем многократного в день курения и вдыхания подтверждает факт роста толерантности. Учащается прием и психоделических препаратов.

В начале болезни толерантность не столь разительна, и скорость установления ее максимальной величины неодина­кова при различных наркоманиях. В течение первого года ал­коголизма толерантность к спиртному может возрасти лишь в 3—4 раза, при морфинизме такое возрастание отмечается уже на протяжении 2—4 нед, при злоупотреблении героином и стимуляторами — за 1 —2 нед. В процессе болезни часто на­блюдается временная стабилизация толерантности (при мор­финизме обычно на дозе 0,1—0,15 г морфина, при алкоголиз­ме — на дозе до 0,6—0,8 л водки, при барбитуратизме — на до­зе до 1 г). В дальнейшем возможен подъем к максимальным величинам в апогее заболевания (при морфинизме — до 2—3 г морфина, при алкоголизме — до 2 л водки1, при злоупотребле­нии седативными средствами — до 2—2,5 г). Затем спустя не­которое время, если больной выживает, в процессе заболева­ния толерантность (ибо существуют пределы возможностей организма) начинает снижаться. На далеко зашедших этапах наркомании прием прежних доз вызывает опасные последст­вия: при алкоголизме — это коматозное опьянение и смерть «от опоя»; при злоупотреблении седативными средствами, стимуляторами — отравления, зачастую смертельные; при

1Собственные наблюдения 70-х годов XX в.

îïèèçìå è ãàøèøèçìå ïåðåäîçèðîâêà âûçûâàåò èëè ðåçêóþ ñëàáîñòü, èëè (÷àñòî) òðåâîæíîñòü è ðàçäðàæèòåëüíîñòü. Ïðè ãàøèøèçìå âèäíà òà æå äèíàìèêà òîëåðàíòíîñòè, õîòÿ áîëü­íûå óïîòðåáëÿþò íåîïðåäåëåííûå âûðàæåíèÿ: «Ðàíüøå ìîã âûêóðèòü áîëüøå, ÷åì òåïåðü, à êîãäà íà÷èíàë, õâàòàëî îä-íîé-äâóõ ñèãàðåò â äåíü».

В момент опроса больного лишь очень большие дозы дос­товерно свидетельствуют о болезни, равно как и срок, в тече­ние которого сохраняется так называемая толерантность. На­чинающийся подъем толерантности — недостоверный признак заболевания (ввиду существования физиологического диапа­зона толерантности), но что касается морфинизма, то подъем толерантности и до 0,05 г диагностически значим.

На примере алкоголизма различают две формы толерант­ности — поведенческую и тканевую. Аналогичные формы то­лерантности можно видеть, естественно, и при других формах наркотизма. Поведенческая толерантность имеется в виду, ко­гда человек приобретает с течением наркотизации способ­ность контролировать внешние проявления своего опьянения. Действительно, мы знаем, что проявление опьянения «опыт­ного алкоголика» меньше бросается в глаза, нежели опьяне­ние новичка. Не случайно большая часть доставляемых в вы­трезвитель — начинающие пьющие, а не алкоголики. Так же смягчено проявление интоксикации у наркомана со стажем в сравнении с поведением наркомана «недавнего». Начинаю­щий наркоман виден и зачастую слышен издали; опьянение опытного наркомана может распознать не всякий врач. Ис­ключение — опьянение наркотиками, грубо меняющими соз­нание (психоделические); здесь поведенческий контроль не­возможен.

Чем объясняется поведенческая толерантность? Имея сво­ей целью сокрытие опьянения, она, конечно, результат обуче­ния, тренировки. Однако при этом следует иметь в виду, что поведенческая толерантность появляется со временем, когда и сама форма опьянения в целом трансформируется (об измене­нии формы опьянения см. далее).

Другими словами, при необходимости подавления опьяне­ния новичок и наркоман со стажем подавляют проявления ка­чественно различных состояний. Обычно поведенческая толе­рантность развивается параллельно толерантности тканевой (толерантности в общем смысле, точнее — системной толе­рантности), поэтому у «давнего» наркомана не возникает не­обходимости подавлять ту симптоматику, которая ярко прояв­ляется у новичка. В качестве примера можно привести диско-ординационные расстройства в алкогольном опьянении: у больного алкоголизмом со стажем (при нечрезмерной инток­сикации) они отсутствуют — мозжечковая, вестибулярная сис­темы толерантны к действию алкоголя. Такую же толерантность систем мы видим при злоупотреблении снотворными. В связи с этим, хотя выделение поведенческой толерантности как показателя развития болезни и желательно, все же следует подразумевать и изменившуюся качественно форму опьяне­ния, и объективно уменьшенную необходимость сокрытия проявлений опьянения.

Толерантность тканевая — не совсем верное название, так как доказательств уменьшения реакции исключительно одних клеток нет. Мы видим и ослабленные системные реакции на опьянение. В связи с этим наряду с термином «поведенческая толерантность» предпочтительнее употреблять пока общий термин «функциональная толерантность» для обозначения то­го, что для достижения одной степени опьянения наркоману с течением времени приходится повышать дозу наркотика.

Хотя толкование толерантности — признак самостоятель­ный или признак физической зависимости — до сих пор раз­лично, сам факт толерантности как очень наглядный симптом был известен давно. Даже в старых руководствах мы находим указание на то, что и алкоголик, и морфинист потребляют чрез­вычайно большие количества наркотиков. В отношении алко­голизма давно известна даже динамика толерантности: описы­валось, как старый пьяница пьянеет от одной рюмки вина. В от­ношении же морфинизма, как и прочих форм наркотизма, упо­минания о падении доз с течением болезни мы в литературе не находим, наверное, из-за низкой выживаемости больных.

Возрастание толерантности, ее стабилизация на высоком уровне, а затем снижение — осевой симптом наркомании. На это впервые обратил внимание А. А. Портнов (1959, 1962) и предложил свою систематику алкоголизма: 1 стадия — рост то­лерантности, II — плато толерантности, III — падение толе­рантности. Нами [Пятницкая И. Н., 1968, 1975] эта общая за­кономерность была показана на примере других форм наркоманической зависимости. По существу именно динамика пе­реносимости естественно расчленяет процесс. Было сделано немало попыток предложить другие систематики. Однако, как мы увидим дальше, ни один симптом не является сквозным. При выборе какого-либо иного симптома, критерия этапности, мы должны искать в структуре первых по времени син­дромов измененной реактивности или психической зависимо­сти. Однако, появляясь в структуре этих синдромов, другие симптомы трансформируются не со столь жесткой предопре­деленностью, как толерантность. Возникнув с началом болез­ни, они в дальнейшем исчезают или подавляются симптома­тикой, вновь присоединившейся. Особо ценен критерий А. А. Портнова и тем, что динамика толерантности бесспорно свя­зана с этапностью патогенеза. Другими словами, систематика А. А. Портнова приближена к ожидаемой всеми нами патоге­нетической систематике наркоманической зависимости.

Ñóùåñòâóþùèå îáúÿñíåíèÿ ôåíîìåíà òîëåðàíòíîñòè èìå­þò â âèäó òîëüêî ïîäúåì, à íå ïàäåíèå ïåðåíîñèìîñòè. Òàêîå îãðàíè÷åííîå ðàññìîòðåíèå ÿâëåíèÿ áåç ó÷åòà åãî äèíàìèêè, ðàâíî è êàê ðàññìîòðåíèå èçîëèðîâàííîå, áåç ñâÿçè ñ äðóãèìè ñèìïòîìàìè áîëåçíè, åñòåñòâåííî, íå ìîæåò ïðèâåñòè ê äîñ­òîâåðíûì çíàíèÿì.

Предполагалось, что организм приобретает способность очень быстро метаболизировать наркотик, но ускоренного вы­ведения продуктов метаболизма обнаружить не удалось. Кро­ме того, результаты подсчетов показывают, что необходимого (для утилизации большой дозы наркотика) количества извест­ных ферментов в организме в короткий отрезок времени ре­продуцировать невозможно. Предполагалось, что ткани стано­вятся резистентными к наркотику, однако ткани, взятые от систематически наркотизированных животных, и ткани, взя­тые от животных здоровых, in vitro не всегда показывают раз­личия в реакциях при добавлении наркотика в субстрат.

Êëèíè÷åñêèé ôàêò ïàäåíèÿ òîëåðàíòíîñòè äîêàçûâàåò ó÷à­ñòèå ìíîãèõ ñèñòåì â åå îáåñïå÷åíèè. Ïàäåíèå òîëåðàíòíî­ñòè — èñòîùåíèå ìåõàíèçìîâ, ýòó òîëåðàíòíîñòü îáåñïå÷è­âàþùèõ. Ðàññìîòðåíèå æå òîëåðàíòíîñòè òîëüêî íà óðîâíå êëåòêè âðÿä ëè ìîæåò äàòü îáúÿñíåíèå óìåíüøåíèþ ïåðåíî­ñèìîñòè.

Сейчас ведутся поиски места приложения действия нарко­тика в пределах различных функциональных систем и поиски звеньев, определяющих толерантность.

На примере алкоголизма нами была показана [Пятницкая И. Н., 1998] последовательность этапов защиты от ксенобио­тика. Принцип этот должен сохраняться в любых ситуациях «организм — яд», хотя конкретное содержание процесса, есте­ственно, будет различным. При алкоголизации это прежде всего известная биохимическая защита (АДГГ, АльДГ, каталаза и пр.), а также «сопротивление» функциональных систем (усиленный метаболизм активирующихся нейромедиаторов, изменение рецепторных полей и т. д.). Прослеживание про­цесса при алкоголизме, кроме того, сделало необходимым до­пущение неких неизвестных вспомогательных способов защи­ты: известными невозможно объяснить высокую толерант­ность к этанолу; тем большие допущения оказываются необ­ходимыми при оценке наркотизации (см. Часть IV). Сейчас же мы лишь отметим, что степень токсичности наркотиков и степень их сходства с эндогенными веществами различна. Следовательно, различна ксенобиотическая нагрузка. Этим объяснима амплитуда толерантности при различных формах наркотизма.

По нашему мнению, трудно допустить, чтобы в условиях постоянной наркотизации ответная реакция ограничивалась количественным изменением известной схемы деятельности какой-либо системы и что возникают какие-либо качественно новые пути метаболизма. Вероятно, будет установлено, что в процессе адаптации к нефизиологическим количествам нар­котика вовлекаются запасные функциональные системы, ма­лоактивные в норме (и здесь интересен параллелизм с изме­нением функциональных схем в стресс-ситуации), или ожива­ют филогенетически архаические пути функционирования. По нашему мнению, механизмы толерантности обеспечива­ются теми системами, которые ответственны также за меха­низм изменения формы опьянения (см. ниже).

Основанием для такого предположения служит клиниче­ское наблюдение параллелизма этих феноменов: динамичного изменения толерантности и динамичного изменения формы опьянения.

Но рассмотрением только приобретаемой толерантности (и ее снижения) в процессе болезни ограничиться нельзя — в этом случае мы искусственно сужаем поле патогенетических исследований. Та самая исходная толерантность, от уровня которой мы начинаем исчисление роста, а затем соотносим с ней снижение, — очень интересный феномен. Она варьирует индивидуально. Как различна способность принять то или иное количество спиртного для достижения равного эффекта опьянения, то или иное количество для вызывания токсиче­ской реакции, столь же различна изначальная реакция на од­но и то же количество любого наркотика. Приобщая новичка, наркоманы предупреждают его о вероятных неприятных реак­циях и первую дозу вводят уменьшенной. При обнаружении хорошей переносимости вводят «нормальную», а если нови­чок ничего не почувствовал — даже увеличенную дозу.

Нам трудно утверждать с той же определенностью, как в отношении алкоголизма [Пятницкая И. Н., 1984, 1988], что изначальная высокая толерантность означает относительно благополучный прогноз. При наркотизации неточность доз, интенсивность интоксикации (градация лишь на уровне боль­ше-меньше), варьирующее качество наркотика и загрязнение его остатками кустарного производства — все это препятствует достоверности оценок. Однако не будет противоречить общим представлениям предположение, что высокая изначальная то­лерантность означает высокую биологическую устойчивость, а высокая биологическая устойчивость при любых нагрузках обещает лучший результат, чем биологическая слабость.

С уровнем изначальной толерантности связаны защитные реакции, определяющие предел «безопасности». Пока защит­ная реакция не возникла, количество принимаемого наркоти­ка переносимо, ксенобиотическая нагрузка не вышла за пре­делы индивидуальных границ. Но наркотизирующийся меряет дозу не своими детоксицирующими возможностями, а потреб­ностью в опьяняющем эффекте. Эта доза вскоре начинает превышать предел безопасности, и возникают сигналы трево­ги — защитные реакции. Защитные реакции — показатель не­изменившейся реактивности, нормы, здоровья.