С НАРУШЕНИЯМИ МЕХАНИЗМОВ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

Основные формы ИДС, связанных с нарушениями механизмов клеточного иммунитета, представлены на Схеме 4.

Схема 4

Первичные иммунодефицитные состояния по Т-субсистеме

I. Отсутствие, недостаточное количество и/или ограничение функций клеток ИКС. Эти расстройства обычно обозначаются как собственно иммунодефициты (в узком понимании этого термина). Главным звеном патогенеза этого типа ИДС является блокада пролиферации и/или созревания Т-лимфоцитов, либо клеток-предшественников. Одной из наиболее тяжелых форм врожденных ИДС является тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), крайне неблагоприятной формой которой является синдром ретикулярной дизгенезии. Он характеризуется, во-первых, значительным уменьшением количества стволовых гемопоэтических клеток в костном мозге, во-вторых, блоком созревания из них, в первую очередь, лимфоцитов, а также моноцитов, что ведет к развитию дефицита А-, В- и Т-субсистем ИКС (лимфоцитарная дизгенезия – синдром Незелова). Новорожденные с этим синдромом умирают вскоре после рождения от различных инфекций (в том числе от сепсиса), злокачественных опухолей, или развивается внутриутробная гибель плода.

У большинства больных с ТКИД обнаруживается дефицит стволовых клеток, дифференцирующихся только в направлении лимфоцитов. Количество и качество остальных форм лейкоцитов практически не отличается от здоровых сверстников. Сниженное содержание лимфоцитов находят не только в крови (менее 3000/мл вместо 2000000/мл), но и в органах лимфоидной ткани (селезенке, лимфатических узлах). У многих больных наблюдается гипоплазия тимуса из-за отсутствия в нем Т-лимфоцитов. В плазме крови – гипогаммаглобулинемия или агаммаглобулинемия (Ig M и Ig A), а содержание Ig G сохраняется за счет АТ, передаваемых новорожденному матерью. Данная форма ИДС характеризуется длительными поносами, развитием пневмоний, кандидозом слизистых и кожи.

Патогенез. Болезнь поражает преимущественно мальчиков (3:1), так как ТКИД является результатом дефекта одного из генов Х-хромосомы. Этот ген кодирует синтез g-цепи ИЛ-2. Кроме того, g-цепь принимает участие в формировании рецепторов для ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-11 и ИЛ-15. В конечном счете, лимфоидная стволовая клетка не получает регулирующих сигналов этих цитокинов для своего дальнейшего развития и созревания.

1а, 1б. Патогенез остальных двух форм ТКИД связан с дефектом рецессивных генов других хромосом. В половине случаев генетический дефект приводит к дефициту ферментных систем – аденозиндезаминазы (1а) и фосфорилазы пуриновых нуклеотидов (1б), ответственных за разрушение этих пуриновых метаболитов (дАТФ и дГТФ), которые являются токсичными для стволовых лимфоидных клеток.

2. Одним из проявлений ТКИД может быть дефект развития лимфоидной стволовой клетки. Этот дефект характеризуется нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Количество В-клеток может оставаться в пределах нормы или даже выше, однако они не способны синтезировать иммуноглобулины в достаточном количестве. Развивается гипогаммаглобулинемия. Этот синдром получил наименование швейцарского типа, (по месту первоначального описания). Пациенты с данным типом ИДС также погибают в первые годы жизни от бактериальных или вирусных инфекций, поражений грибами. На вскрытии обнаруживается гипоплазия тимуса и лимфоузлов.

2а. Нарушение экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (MCH) на клетках, осуществляющих презентацию антигена (макрофаги, В-лимфоциты), наследуемое как аутосомно-рецессивный признак, ведет к развитию соответствующей формы ИДС. Это касается, в первую очередь, Т-хелперов, так как развитие этих клеток определяется положительной селекцией молекул II класса MCH в вилочковой железе. Неполноценность Т-хелперов ведет не только к клеточной форме ИДС, но и к дефициту антителообразования. Данная форма ИДС детерминирована дефектами в промоторных белках генов, кодирующих синтез молекул II класса MCH. Больные дети страдают рецидивирующими инфекциями, особенно желудочно-кишечного тракта.

3. Дефицит Т-лимфоцитов, часто сочетающийся с гипогаммаглобулинемией (синдром Вискотта-Олдрича). Иммунодефицит Вискотта-Олдрича обусловлен дефектом Х-хромосомы. Больные мальчики часто подвергаются действию гноеродной и оппортунистической инфекции, страдают упорными экзематозными поражениями кожи. В сыворотке обнаруживают повышенный титр Ig A и Ig E, нормальное количество Ig G и пониженное содержание Ig M. Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется дефектами структуры и физико-химических свойств мембран Т-лимфоцитов и тромбоцитов (мембранопатии), которые выражаются в нарушении цитоскелета и появлении аномальных сиалогликопротеиов. Как результат, функция клеточного иммунитета прогрессивно ухудшается. Клинически синдром проявляется частыми бактериальными и вирусными инфекциями и аллергическими реакциями, в частности экземой, а также тромбоцитопатиями и тромбоцитопениями.

4. ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета. Он возникает при врожденных аномалиях вилочковой железы. Эпителиальная ткань тимуса развивается из эмбриональных зачатков третьего-четвертого жаберных карманов и, начиная с шестой недели беременности, оккупируется лимфоидными стволовыми клетками, которые дифференцируются в Т-лимфоциты. Из этих же эмбрионально-жаберных зачатков формируются другие органы, например, щитовидная и околощитовидные железы. Поэтому врожденная форма гипоплазии и аплазии тимуса, ведущая к значительному дефициту Т-лимфоцитов (синдром Ди-Джорджи), сопровождается дефектами щитовидной, околощитовидных желез (гипотиреоз, гипопаратиреоз с приступами тетании), широко расставленными глазами (гипертелоризм), низкой посадкой ушных раковин, укорочением верхне-губного желобка (заячья губа), микрогнатией, аномалиями сердца и дуги аорты. Данный синдром характеризуется частыми поражениями оппортунистической инфекцией органов дыхания, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта.

5. Врожденная атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Барр) наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. У больных детей в возрасте полутора лет развивается прогрессирующая мозжечковая атаксия, а к 6 годам – телеангиэктазии на бульбарной конъюнктиве и коже, которые сопровождаются различной степенью ИДС по Т-лимфоцитам, особенно субпопуляции Т-хелперов. Примерно у 70 % больных наблюдается дефицит Ig A, а у некоторых – дефицит Ig G₂- и G₄-классов. В местах локализации генов 7-ой и 14-ой хромосом, ответственных за кодирование синтеза рецепторов Т-лимфоцитов и тяжелых цепей иммуноглобулинов, обнаруживаются разрывы. У таких детей развиваются упорные синуситы и воспаления легких. Кроме того, и сами больные, и их клетки проявляют крайне высокую чувствительность к ионизирующему излучению, а также имеют дефекты в репарации ДНК.