ОСОБЕННОСТИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Иммунитет – это система защиты организма от всего генетически чужеродного материала – антигенов микроорганизмов, трансплантата, генетически изменившихся собственных клеток, включая раковые. Термин «иммунитет», от которого произошло название науки иммунологии, означает «освобождение от обязанностей» (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкосновенность личности. Таким образом, основной биологической функцией иммунитета является иммунологический контроль над антигенным постоянством многоклеточных систем организма, иными словами, «очищение» организма от чужеродных веществ и поддержание антигенного гомеостаза. Эту функцию выполняет иммунокомпетентная система (ИКС), которая осуществляет распознавание, уничтожение и элиминацию чужеродных белков – антигенов (АГ), а также запоминание, обеспечивающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов.

Прежде чем нейтрализовать, уничтожить, элиминировать из организма носителей генетической чужеродности, ИКС обнаруживает и распознает их. Все клетки индивидуального организма имеют специальную маркировку – АГ тканевой совместимости, благодаря которой они воспринимаются иммунной системой как «свои», а белки, не имеющие такой маркировки, воспринимаются как «чужие» и атакуются иммунной системой.

ИКС защищает многоклеточный организм от вторжения извне и от «внутренней измены» и, тем самым, сохраняет генетическое постоянство всех соматических клеток, составляющих конкретный организм. По Р.М. Петрову, «наследственность обеспечивает сохранение индивидуальности от поколения к поколению, иммунитет – на протяжении жизни каждого индивидуума».

Чужеродные вещества и клетки, оказавшиеся в организме и формирующие в нем специфический иммунный ответ, называются антигенами, иными словами, АГ считается молекулярная субстанция, которая потенциально может взаимодействовать с распознающим рецептором определенного лимфоцита. АГ отличаются по химической структуре:

1. Это либо протеины и соединения, содержащие белок – высоко молекулярные протеины, гликопротеиды, нуклеопротеиды, липопротеиды, полисахариды и нуклеиновые кислоты.

2. Либо небелковые соединения гаптены (hapto – схватываю) – полисахариды, липиды, синтетические полимеры, неорганические соединения (бром, йод и другие вещества), лекарственные препараты. Сами гаптены не иммуногенны, однако, после взаимодействия с белками организма они приобретают способность вызывать иммунные реакции. Подобные АГ называются комплексными, или конъюгированными.

АГ различают по происхождению – эндогенные и экзогенные. Экзогенные АГ подразделяются на две группы: инфекционные и неинфекционные. К инфекционным АГ относятся белковые продукты микробно-паразитарного генеза (вирусы, бактерии, риккетсии и т.п., а также токсины простейших); к неинфекционным – АГ, содержащиеся в ядах насекомых и пресмыкающихся, а также в пищевых, пылевых, лекарственных веществах, пыльце растений, искусственных полимерах, трансплантате и т.п. Эндогенные АГ, именуемые аутоантигенами, также подразделяются на и неинфекционные. К инфекционным относят белковые компоненты сапрофитов миндалин, кишечника, ротовой полости, дыхательных путей и т.п. Неинфекционные – это АГ, которые образуются в организме при повреждении структуры собственных белков в результате действия на них эндогенных и экзогенных факторов (физических, химических, биологических), в ходе мутации клеток (только мутантных клеток за сутки образуется до 10 млн.), выработки аномальных белков. К этой же категории принадлежат АГ опухолей.

АГ могут находиться в организме в растворимом или корпускулярном состояниях. Их классифицируют на сильные или слабые, тимусзависимые или тимуснезависимые. Для формирования иммунного ответа ИКС использует крайне незначительное количество поступившего в организм АГ (менее 1 %). Остальная его часть подвергается быстрому распаду и элиминации. Часть АГ теряется за счет «выделительного иммунитета», часть фильтруется почками, остальные АГ метаболизируются в различных органах и тканях. Белковые АГ могут сохраняться в крови в течение 2-3 недель, а в тканях внутренних органов – месяцы и годы. При внутривенном введении АГ наибольшее его количество фиксируется в печени, костном мозге и селезенке, а при подкожном введении – в регионарных лимфатических узлах.

Значительная часть АГ подвергается превращениям в мононуклеарной фагоцитирующей системе, представляемой моноцитами и макрофагами. Среди всех лейкоцитов, циркулирующих в периферической крови, моноциты составляют 2-10 %. Они находятся в крови до 4 суток, после чего мигрирую в ткани. Тканевой пул моноцитов в 25 раз превышает внутрисосудистый. В тканях происходит трансформация моноцитов в макрофаги, срок жизни которых достигает 60 и более дней. Наибольшее количество макрофагов находится в печени (56 %), меньше – в легких и селезенке (по 15 %) и перитонеальной полости (около 8 %).

Основными свойствами АГ считаются иммуногенность, специфичность и чужеродность. Иммуногенность определяется способностью усиливать иммунную реакцию и вызывать в организме состояние иммунологической памяти. К факторам, повышающим иммуногенность, относят (1) специфичность, (2) высокую молекулярную массу АГ, (3) химическую неоднородность АГ, (4) генетическую чужеродность, (5) презентацию АГ в достаточном количестве; (6) пути поступления АГ в организм (коими являются парентеральный, чрезкожный, трансплацентарный, через дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт). Специфичность АГ определяется качеством и количеством небольших молекулярных групп, обладающих химической индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Так, у белковых АГ эпитопов более двух, например, в молекуле яичного белка их 5, в ТТГ – более 40, а дифтеритийном токсине – более 80. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. У неполных АГ – гаптенов – допускается наличие одного эпитопа или даже их полное отсутствие. Однако, как уже указывалось, после взаимодействия с белками организма они становятся иммуногенными, и выступают как аутоантигены.

Для обеспечения иммунного ответа на АГ, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность его молекулы (гибкость и стабильность его структуры, определенные особенности метаболизма и т.п.). Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназначенные для распознавания определенного АГ. Они называются антигенраспознающие рецепторы. В их составе присутствуют важнейшие распознающие молекулы – иммуноглобулины. В клетках В-лимфоцитов они встроены в цитоплазматические мембраны, а в жидкостях организма они циркулируют в свободно растворимой форме. В первом случае они выступают как антигенраспознающие рецепторы В-клеток, во втором – они выполняют функцию антител (АТ). АТ секретируются плазматическими клетками, в которые они преобразуются по ходу дифференцировки В-лимфоцитов. Таким образом, иммуноглобулины – рецепторы и АТ – способны связываться и, следовательно, распознавать АГ как в растворимом состоянии, так и форме фиксированных на мембране молекулярных субстанций.

Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается присутствующими на их цитоплазматической мембране рецепторов, в составе которых имеются димеры (αβ или γδ), по своей структуре родственные, но не идентичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный АГ, а его пептидные фрагменты, встроенные и аутологичные молекулам главного комплекса гистосовместимости (или MHC – Mayor hystocompatibility complex). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщеплении внутриклеточных АГ или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы MCH первого класса, во втором – в молекулы MCH второго класса. MCH первого класса имеются на поверхности всех ядросодержащих клеток, а MCH второго класса – только на клетках, специализирующихся на «презентации», т.е. представления антигена Т-лимфоцитам. Их принято называть антигенпрезентирующими клетками (АПК), или А-клетками. До последнего времени считалось, что функцию АПК выполняют макрофаги. Это свойство макрофагов известно достаточно давно. Одной из эволюционно закрепленных за ними функций является поглощение избытка АГ. Макрофаги относятся к неспецифическим факторам защиты, но в процессе эволюции они приобрели дополнительные свойства – участвовать в специфических иммунных реакциях посредством кооперативного взаимодействия с Т- и В-лимфоцитами. Последними исследованиями показано, что к АПК относят довольно большое число клеток. Помимо моноцитов (макрофагов крови) и тканевых макрофагов (гистиоцитов, клеток Купфера печени, мезангиальных клеток почек, альвеолярных и эндотелиальных макрофагов, макрофагов селезенки и лимфатических узлов, остеокластов, клеток микроглии), функцию презентации АГ выполняют интердигитирующие клетки тимуса, клетки Лангерганса кожи (белый отростчатый эпидермис), особые клетки лимфы, стромы лимфатических узлов, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров лимфатических узлов, селезенки, печени, легких и, возможно, некоторые другие.

Для распознавания комплексов молекулы MHC+АГ необходимо участие вспомогательных молекул – так называемых корецепторов CD4 и CD8. Эти молекулы, фиксированные на мембране клеток иммунной системы, по международной классификации обозначают символами CD с соответствующим номером. Они выявляются с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, или кластеры; CD – это сокращение слов «cluster designation» – кластеры дифференцировки. CD8 обладают сродством к молекулам MCH первого класса и участвуют в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам MCH второго класса и облегчают распознавание связанных с ним пептидов. Зрелые Т-лимфоциты экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функцию цитотоксических лимфоцитов (ранее называемых киллерами), а CD4 клетки – функции клеток помощников (Т-хелперов). Третья популяция Т-клеток представлена натуральными киллерами – NK-клеток, обладающими свойстствами Т-цитотоксических лимфоцитов, самостоятельно распознающих АГ дифференцировки.

Иммунная реакция заключается в выработке иммунитета, т.е. либо специфических АТ, или иммуноглобулинов (В-система), либо активированных лимфоцитов (Т-система) и взаимодействии их с АГ при участии других факторов. Таким образом, ИКС – это совокупность лимфоидных органов, тканей и клеток, обеспечивающих биохимическую, структурную и функциональную индивидуальность организма путем элиминации из него носителей генетически чужеродной информации.

Т- и В-лимфоциты вступают во взаимодействие с АГ, после чего возникают определенные изменения, протекающие в несколько стадий: распознавание АГ, активация определенных классов лимфоцитов, пролиферация таких лимфоцитов, дифференцировка определенных клеток системы в эффекторные клетки, синтез и выделение эффекторной клеткой биологически активных веществ, элиминация АГ из организма с участием секреторных продуктов лимфоцитов. Иммунный ответ осуществляется иммунокомпетентными клетками и продуктами их жизнедеятельности. Родоначальницей всех иммунокомпетентных клеток считают стволовую полипотентную кроветворную клетку костного мозга. Стволовые клетки дифференцируются (созревают) и специализируются в центральных и периферических органах иммунной системы.

У человека к центральным органам иммунной системы относятся тимус и костный мозг, к периферическим – селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань миндалин (лимфоэпителиальное глоточное кольцо Пирогова-Вальдейера), слизистых оболочек кишечника, бронхов, мочеполовой системы (мукозоассоциированная лимфоидная ткань), неинкапсулированные рассеянные лимфоцитарные скопления по всей собственной пластинке кишечника и его эпителия, совокупность лимфоцитов и макрофагов крови и лимфы. Общая масса этого единого органа близка к 2 кг, а примерное количество лимфоцитов 10¹³, причем лишь минимальная их часть (0,2-2 %) в любой момент времени сосредоточена в лимфоидных органах, слизистых оболочках и прочих тканях организма. Всего у человека около 10¹⁰ вариантов клонов лимфоцитов, и примерно с таким же количеством возможных АГ встречается иммунная система человека на протяжении всей жизни.

В центральных органах образование зрелых T- и B-лимфоцитов идет раздельно. К характерным особенностям центральных органов относят и их эндокринную функцию. Ведущей характеристикой периферических органов является возможность осуществления в них взаимодействия ИКС, включая T- и B-лимфоциты, с АГ и последующей его элиминации. Если в элиминации АГ ведущую роль играют секреторные продукты B-клеток – антитела, то говорят о гуморальной форме иммунного ответа. Если же удаление АГ из организма осуществляется с непосредственным участием T-лимфоцитов, то это – клеточная форма иммунного ответа. Клеточный иммунный ответ включает преимущественно противоопухолевую и антивирусную защиту, а также реакцию отторжения трансплантата. Гуморальный иммунный ответ обеспечивает главным образом антибактериальную защиту и нейтрализацию токсинов.

Созревание и функционирование иммунокомпетентных клеток Т- и В-систем иммунитета регулируется гормонами центральных органов ИКС. Тимус (вилочковая железа) достигает своего наивысшего развития у новорождённого. Во время беременности вилочковая железа эмбриона не только осуществляет защиту развивающегося организма от клеток-мутантов, но главным образом формирует индивидуальность будущего зрелого организма, контролирует способность лимфоцитов распознавать собственные белки и уничтожать те из них, которые могут вырабатывать АТ к своим собственным белкам. Отсутствие или неполноценность тимуса приводит не только к снижению защитной функции иммунной системы, но и к серьезным нарушениям роста и развития плода в целом.

Будучи одним из центральных органов иммунной системы, вилочковая железа даже в отсутствии активного антигенного стимула секретирует многочисленные гормоны и биологически активные вещества – тимозин, тимопоэтин, убиктивин, тимусный гормональный фактор, тимостерин, тимарин, Т-активин. С их помощью Т-лимфоциты способны вовлекать в иммунный ответ лейкоциты (микрофаги) и моноциты (макрофаги), реагировать на действие митогенов, обеспечивать реакцию организма на аллоантигены, отвечать за отбор и распознавание «своего» и «чужого», осуществлять активацию иммунной системы и угнетать клетки, которые могут отвечать на свои АГ (гистосовместимости). На сегодня известно несколько десятков субстанций, выполняющих медиаторную роль. Некоторые из них, например, интерферон (ИНФ), широко используются в качестве лекарственных средств, в том числе и для стимуляции иммунной системы при ее нарушениях. Тимусные факторы определяют не только состояние иммунокомпетентных клеток, но могут прямо или опосредованно через гипофиз влиять на секрецию других эндокринных желез.

Продолжительность и сила иммунных реакций находятся под контролем специальных генов иммунного ответа – иммунных генов, локализованных в коротком плече хромосомы 6. В частности, гены иммунного ответа контролируют синтез АТ и медиаторов иммунокомпетентных клеток Т-системы – хелперных, усиливающих иммунный ответ, и супрессорных, подавляющих его. Включение иммунных механизмов защиты начинается с момента проникновения АГ в организм.

В процессе предъявления АГ антигенпрезентирующей клеткой T-лимфоцитам, последующего его опознания специфическими рецепторами и активации T-лимфоцитов принимают участие многочисленные цитокины и сигнальные (адгезивные) молекулы АПК и самих T-лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, факторы некроза опухоли-a и -b (ФНО), g-ИНФ, CD4+ (CD-положительные клетки – далее в тексте они будут фигурировать как CD-клетки), CD8, CD80, CD86 и другие). Так, наиболее значимыми среди них для Т-лимфоцитов являются сигнальные молекулы CD80 и CD86, которые рассматриваются как лиганды для молекул CD28 Т-хелперов. Активация Т-лимфоцитов через CD28 Т-хелпера и молекулы CD40 АПК с молекулой CD154 на поверхности Т-хелпера усиливает и пролонгирует синтез ими ИЛ-2 и других цитокинов. Благодаря CD4 и CD8 распознается специфическая последовательность аминокислотных остатков антигена относительно таковой на молекулах II и I класса MCH, соответственно. Еще одной важной молекулой, локализованной на Т-лимфоците и стимулирующей его, является CD2. Активирующим эффектом обладают интерлейкины (ИЛ), особенно ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12. ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцируют экспрессию рецепторов для фактора роста Т-лимфоцитов – ИЛ-2, а ИЛ-12 активирует Т-лимфоциты через продукцию g-ИНФ.

На следующем этапе кооперации осуществляется взаимодействие Т-лимфоцитов с В-клетками, в ходе которого В-лимфоцит распознает АГ на поверхности АПК и получает стимулирующий сигнал от особых категорий T-лимфоцитов и макрофагов для последующих деления и дифференцировки. В этих реакциях принимают участие большое число адгезивных молекул. Среди многих других наиболее важным сигналом для В-лимфоцитов является молекула CD40.

Во время взаимодействия В- и Т-лимфоцитов последние синтезируют лимфокины – цитокины, которые оказывают мощное активирующее действие на В-клетки: ИЛ-2 (стимулирующий пролиферацию В- и Т-лимфоцитов), ИЛ-4 (действующий аналогичным образом на раннюю стадию пролиферации В-лимфоцитов), ИЛ-6 (активирующий дифференцировку В-лимфоцитов), ФНО-a и ФНО-b, а также другие пока еще не изученные сигнальные молекулы. В результате взаимодействия Т- и В-лимфоцитов при обязательном участии цитокинов и других адгезивных молекул В-лимфоциты подвергаются плазматизации, т.е. превращаются в клетки, синтезирующие АТ (иммуноглобулины).

Для формирования Т-цитотоксических лимфоцитов необходимы те же этапы кооперации, однако, на одном из них, когда происходит презентация антигена АПК, в образовании комплекса с АГ требуется участие молекул первого класса MCH. На другом этапе формирования цитотоксичности, которое осуществляется на поверхности специфического рецептора Т-лимфоцита, необходимо взаимодействие CD8 с выше указанным комплексом антиген+молекула первого класса MCH. Как и в случае презентации антигена Т-хелперам, для полного созревания и развития цитотоксической активности Т-лимфоцитов необходимо участие интерлейкинов (ИЛ-2) и других цитокинов.

Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (корецепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходима для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем последовательной активации ферментов-киназ, с участие которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфоцитов это, прежде всего, гены ростовых факторов и их рецепторов. Активация создает предпосылки для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обусловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ.

Для достижения эффективного иммунного ответа численность клеток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факторов роста. Для Т-лимфоцитов – это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфоцитов – ИЛ-4. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны АПК, а также действия цитокинов. Так, ИЛ-2 и γ-ИНФ обеспечивают дифференцировку CD4+-клеток в хелперы первого типа (Th₁), ИЛ-4 – в хелперы второго типа (Th₂). Th₁- и Th₂-клетки секретируют различные наборы цитокинов: для Th₁ – это ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, γ- ИНФ, лимфотоксин, гранулоцитарно-моноцитарный колониенстимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и др. Th₂ синтезируют ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, ГМ-КСФ и др. Th₁-лимфоциты направляют развитие иммунного ответа в сторону реакций клеточного типа, Th₂ – в сторону гуморального типа. Между Th₁- и Th₂-клетками существуют отношения антагонизма.

Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфоцитов на связывание свободного АГ и костимуляцию со стороны Th₂-хелперов. Взаимодействие В-лимфоцитов и T-хелперов является двусторонним: В-лимфоциты выполняют функцию АПК и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последовательности от Ig M к Ig G, Ig E, Ig A и обеспечивает непрерывное повышение сродства (аффинитета) рецепторов к АГ. Эти процессы завершаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют АТ.

Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это – долгоживущие лимфоциты Т- и В-классов, которые непосредственно участвуют в первичном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более интенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же АГ – вторичного иммунного ответа. Последующее развитие иммунного ответа зависит также от вида АГ. На молекулярные АГ (белки, полисахариды, бактерии, паразиты и т.д.) включается преимущественно система гуморального иммунитета, на АГ клеток (мутантные, опухолевые клетки, клетки, измененные внешними воздействиями, а также на трансплантат) – клеточного иммунитета.

Т-субсистема представлена 8 основными и несколькими «минорными» субпопуляциями Т-лимфоцитов. Их пролиферация и созревание происходит в вилочковой железе (тимусе) под влиянием ее гормонов. Отсюда их название: тимусзависимые лимфоциты. Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65 % всех циркулирующих лимфоцитов. В грудном лимфатическом протоке их – 85 %, в селезенке – 35 %, в лимфатических узлах – 65 %. Как указывалось, на мембранах Т- и В-лимфоцитах имеются поверхностные антигенные маркеры, обозначаемые символами CD. В настоящее время идентифицировано свыше 130 маркерных молекул клеточных мембран лимфоцитов. Все Т-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулу CD3, представленную тремя полипептидными цепями (γ, δ, ε). Как указывалось, среди всех их разновидностей (до 95 %) наиболее важными в функциональном плане являются CD4 и/или CD8 Т-лимфоциты.

Характерная особенность субпопуляции CD4 Т-лимфоцита состоит в том, что антигенраспознающий рецептор представлен α- и β-полипептидными цепями. Такой рецептор способен распознавать только пептидные антигены в комплексе с молекулами МНС второго класса, экспрессируемыми на антигенпрезентирующих дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах эндотелиоцитах. Свободный АГ CD4-лимфоцитами не распознается. Основными функциональными субпопуляциями CD4 лимфоцитов являются Т-хелперы (Th₀, Th₁, Th₂, Th₃).

На протяжении ряда лет функциональную активность Th связывали с развитием супрессии иммунного ответа на антигенную стимуляцию. Поэтому данную популяцию Т-лимфоцитов именовали как Т-лимфоциты супрессоры. В последние годы представления о механизмах супрессии иммунного ответа изменились. В настоящее время установлено, что CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов на фоне антигенной стимуляции трансформируется в Т-цитотоксические лимфоциты. Супрессия же иммунного ответа рассматривается как многофакторное явление, обусловленное интенсивностью элиминации АГ из организма, степенью выраженности апоптоза лимфоцитов, гормональным фоном, интенсивностью продукции трансформирующего фактора роста-β для Th₃.

CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов распознают чужеродный антиген только в его связи с молекулами МНС первого класса на поверхности клеток. Антигенпрезентирующей клеткой для CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов может быть любая клетка организма. Молекулы МНС первого класса способны связывать пептидные фрагменты АГ по ходу цитолиза клетки, т.е. АГ вирусов, бактерий, простейших в случае их внутриклеточного расположения.

Контакт Т-системы с АГ приводит к бласттрансформации и дифференцировке Т-клеток в зрелые долгоживущие лимфоциты различных субпопуляций, включая клетки памяти и эффекторные клетки, так называемые активированные лимфоциты. Упрощенно среди множества разновидностей Т-лимфоцитов выделяются три основных типа клеток: Т-хелперы (Th), Т-цитотоксические лимфоциты (Tc) и Т-супрессоры (Ts). Эти клетки выполняют в организме разные функции и отличаются друг от друга набором поверхностных рецепторов.

В-система представлена различными клонами В-лимфоцитов. Среди зрелых лимфоцитов доля В-клеток составляет примерно 25-30 % от общего их числа. Контакт с АГ при участии в этом процессе макрофагов и Th₂-клеток сопровождается бласттрансформацией В-лимфоцитов с последующей дифференцировкой в клетки памяти или сразу в плазматические клетки. Последние вырабатывают специфические иммуноглобулины, или антитела. У человека согласно номенклатуре ВОЗ выделяют пять классов АТ: A, E, G, M и D. Их молекулы состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (H) полипептидных цепей. Кодирование синтеза легких цепей осуществляются генами 2 и 22 хромосом, тяжелых цепей – 14 хромосомой. Общим в структуре иммуноглобулинов различных классов является наличие так называемых Fab-фрагментов, Fc-фрагмента Fd-фрагмента. Fab-фрагмент включает антигенчувствительные рецепторные группы, способные специфически связывать АГ. Fc-фрагмент определяет неспецифические функции АТ – фиксацию комплемента, способность проходить чрез плаценту, фиксацию иммуноглобулинов на клетке. Иммуноглобулины вступают с АГ в специфическое взаимодействие и образуют иммунный комплекс «АГ-АТ».

Иммуноглобулины класса М – это крупные глобулы, молекулярная масса около 1 млн. D. Ig М появляется исключительно в кровяном русле, и его максимальное действие обнаруживается при преодолении заражения бактериями и развития сепсиса. Они взаимодействуют с АГ, образуя иммунные комплексы, которые легко фагоцитируются макрофагами и микрофагами. Таким образом, элиминация АГ осуществляется через фагоцитарную реакцию. Ig М – низкоспецифические АТ, которые вырабатываются первыми в ответ на АГ. В эмбриональном периоде они появляются раньше остальных иммуноглобулинов. Они образуют непрочную связь с АГ и мобилизуют плазмоциты на продукцию высокоспецифичных АТ (Ig G и Ig А). Смена синтеза Ig М на Ig А и Ig G происходит под влиянием лимфокинов (медиаторов), секретируемых Т-хелперами. Ig М находятся в сыворотке крови в количестве 0,9-1,0 г/л и называются сывороточными АТ. Будучи самыми распространенными АТ против антигенной угрозы, они способны агглютинировать, преципитировать и лизировать АГ, в связи с чем их считают АТ первичного иммунного ответа. Кроме того, они являются эффективными опсонинами.

Основная масса синтезируемых плазматическими клетками иммуноглобулинов принадлежит к классу Ig G (ММ мономеров Ig G – 150 тыс. D). Это подвижные молекулы. Они содержатся в крови до 12-15 г/л, что составляют 70-75 % всего объема АТ и рассматриваются в качестве главного фактора гуморального иммунитета, защищающего организм от большинства возбудителей. Выделяют 4 подкласса Ig G-класса – от Ig G₁- до Ig G₄-сублассов. Ig G_1-3-субклассов способны активировать комплемент по классическому пути, а Ig G₁ – по альтернативному. Ig G₁, Ig G₃ и Ig G₄ легко преодолевают плацентарный барьер, обеспечивая защиту организма эмбриона и в последствии новорожденного от многих микробов – возбудителей дифтерии, столбняка, кори, полиомиелита и их токсинов. Ig G-класса принимает активное участие в реакциях фагоцитоза и нейтрализации токсинов. Таким образом, именно эти АТ несут основную нагрузку в борьбе против инфекционных начал и являются потенциальными опсонинами. У детей содержание в крови Ig G-класса достигает уровня взрослых в разные сроки, но в пределах 8-12 лет. Дефицит Ig G₁- и Ig G₄-субклассов в первые годы жизни определяет высокую чувствительность ребенка к воздействию пневмококков, менингококков и других возбудителей. Именно Ig G-класса обеспечивают так называемый вторичный иммунный ответ, так как накапливаются в организме позднее, чем другие классы АТ, в частности Ig M-класса.

Установлена роль Ig G в развитии местных проявлений общей аллергизации организма – феномена Артюса, цитотоксических и анафилактоидных реакций. Это происходит в тех случаях, когда нарушается механизм формирования иммунных комплексов (АГ-АТ) с участием данного класса иммуноглобулинов. В подобных случаях АТ G-класса играют важную, порой существеннейшую роль в развитии болезней гиперчувствительности.

Ig А секретируются слизистыми оболочками носа, дыхательных путей, кишечника и урогенитальной системы. Они называются секреторными АТ и играют роль «первой линии обороны» в местах внедрения АГ. Вступая в реакцию с АГ, они нейтрализуют его еще до того, как тот проникает во внутреннюю среду организма. У млекопитающих они передаются от матери к ребенку через грудное молоко. Cодержание Ig А-класса в сыворотке крови человека колеблется в пределах 2,1-3,5 г/л (10-15 % от массы иммуноглобулинов крови). Секреторный Ig А – это постоянный компонент слизисто-серозных секретов – мокроты, слезной жидкости, выделений желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Биологическая роль этого компонента заключается в том, что он повышает устойчивость молекулы АТ к действию протеолитических ферментов. Плазматические клетки, выделяющие Ig А, располагаются преимущественно в подслизистых тканях, на поверхности дыхательных путей, поэтому его считают защитным иммунологическим барьером. Изменение секреции Ig А связывают с возникновением аллергических ринитов, бронхитов, циститов, с расстройствами функций желудочно-кишечного тракта.

Ig D-класса не относятся к секреторным продуктам B-лимфоцитов. Их ММ близка к 180000 D. Биологическая функция Ig D-класса неясна. Возможно, они выполняют функцию антигенраспознающих структур на поверхности В-клеток. По этой причине их содержание в сыворотке крови низкое – 30 мг/л, т.е. примерно 2 % от общего количества иммуноглобулинов.

Последний из открытых классов иммуноглобулинов – Ig Е впервые был выделен из сыворотки больного аллергией. В сыворотке человека его содержание чрезвычайно мало – до 700 нг/л (1 нг – это 10^-9 г). Тем не менее, роль этого белка в организме очень велика. Он обладает свойствами реагинов. Ig Е (реагины) синтезируются преимущественно в лимфоидной ткани слизистых оболочек и лимфатических узлов кишечника и бронхов. Они обладают высокой гомоцитотропностью (сродством к клеткам собственного организма) и поэтому могут выступать в качестве соучастника аллергических реакций. Количество Ig Е в крови людей, страдающих аллергическими заболеваниями, значительно выше нормы, хотя описаны вполне здоровые индивидуумы, у которых содержание реагинов повышено. Отмечено, что дети, у которых в течение первого года жизни наблюдали увеличение титра Ig Е выше возрастной нормы, в дальнейшем чаще сенсибилизируются пищевыми или пыльцевыми антигенами.

После выработки Ig Е они покидают кровеносное русло и фиксируются на поверхности тучных клеток, базофилов, прочих гранулоцитов, макрофагов, тромбоцитов и других известных клеток, в частности клеток кожи. При взаимодействии реагинов с АГ на поверхности таких клеток запускается каскад внутриклеточных реакций, и высвобождаются медиаторы аллергии немедленного типа – гистамин, брадикинин, гепарин, а также многие другие БАВ, вызывающие местное расширение сосудов и сокращение гладкой мускулатуры (см. ниже). Ig Е играет важную роль, связывая экзогенные АГ, проходящие через слизистые оболочки желудочно-кишечного, респираторного трактов и кожу. Чрезмерное образование в организме БАВ активирует механизмы удаления из кровотока этих веществ путем депонирования их эозинофилами. При избыточной продукции Ig Е к одному или нескольким АГ развивается аллергия. За последнее время существенно расширились представления о механизмах наследственной предрасположенности к развитию аллергии. Показано, что высокий уровень Ig Е наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Доминантный аллель контролирует низкий уровень Ig Е-антител. Таким образом, содержание общего Ig Е может служить одним из маркеров аллергии.

Показано, что при ослаблении супрессорной функции Т-клеток в ответ на аллерген возникает гиперстимуляция синтеза АТ типа Ig Е. Исследованиями отечественных авторов установлено, что в результате профилактической вакцинации детей (в частности, коклюшной вакциной) снижается активность Ts, и усиливается синтез Ig Е, что приводит к развитию аллергических состояний. Таким образом, действие иммуноглобулинов на АГ проявляется в следующих вариантах:

1. Агглютинация (склеивание) и иммунный лизис – растворение бактериальных АГ. Такие иммуноглобулины называются агглютининами и бактериолизинами. Реакции иммунного лизиса происходят при участии комплемента – составной части кровяной сыворотки.

2. Цитотоксическое действие АТ (цитотоксинов) – лишение клеток жизнедеятельности. Эта реакция так же протекает при участии компонентов комплемента.

3. Нейтрализация токсинов иммуноглобулинами (антитоксинами).

4. Опсонизация – усиление антителами (опсонинами) фагоцитарной активности микро- и макрофагов.

Взаимодействие и «сетевая» регуляция клеток иммунной системы обусловливают необычайную силу иммунного ответа. Так, например, при экзогенной антигенной стимуляции В-лимфоциты трансформируются в плазмоциты и сразу же начинают продуцировать низко специфичные Ig М. Через некоторое время под влиянием медиаторов Тh-клеток плазмоциты переключают синтез Ig M на высокоспецифичные к данному антигену Ig G, затем Ig А. Одновременно Ts стимулируют образование клона Т-лимфоцитов, в котором формируется иммунная память на данный АГ. Таким образом обеспечивается активный иммунитет.

Th стимулируют положительный хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов (микрофагов) к месту расположения АГ, что является важным механизмом в обезвреживании бактерий. Эндогенная антигенная стимуляция вовлекает в иммунный ответ Tc. В результате кооперации антигенпрезентирующей клетки, Th и Tc Т-цитотоксический лимфоцит приобретает свойства размножаться, создавая популяцию антигенчувствительных Tc-клеток, и целенаправленно уничтожать АГ. Помимо Tс-клеток цитотоксические эффекты осуществляются NK-лимфоцитами (натуральными киллерами, называемые также крупными гранулярными лимфоцитами), которые уничтожают клеточные АГ (клетки-мишени) без предварительной кооперации.

Полноценный иммунный ответ редко осуществляется без взаимодействия его клеточного и гуморального вариантов. Так, Tc становятся антиген-чувствительными, когда связываются со специфическими иммуноглобулинами, комплементарными АГ клеток-мишеней. Макрофаги, опсонизированные иммуноглобулинами, приобретают способность направленно атаковать клетки-мишени и растворять их.

Нарушение функционирования ИКС сопровождается развитием разнообразных иммунопатологических состояний. В настоящее время все нарушения иммунологической реактивности могут быть сведены к следующим патологическим состояниям (Схема 1):