Лечение. 3.8.1. Общие принципы терапии

3.8.1. Общие принципы терапии

Основу современной терапии больных РА составляет лекарст­венное лечение. При этом ведущий принцип лечения больных с преимущественно суставными (не висцеральными) формами РА состоит в сочетанием применении одного из нестероидных быстро действующих антивоспалительных препаратов и средств длитель­ного (базисного) действия. Эти группы лекарств существенно отличаются друг от друга.

Нестероидная противовоспалительная терапия вследствие пря­мой направленности на основной патологический процесс, быст­рого наступления эффекта и отсутствия феномена зависимости занимает одно из центральных мест в программе лечебных меро­приятий при РА. Эффективность НПВП, обладающих выражен­ным неспецифическим тормозящим влиянием на воспаление, про­является обычно в течение первых суток применения, но почти также быстро прекращается после отмены. Последняя особен­ность объясняется быстрым выведением лекарств из организма, в связи с чем не развиваются тяжелые осложнения.

НПВП, применяемые при РА, считаются лекарствами «пер­вого ряда», поскольку именно с них начинают лечение. При лег­ких формах болезни существует определенная тенденция строить терапию на использовании только этих средств, однако в большин­стве случаев этого недостаточно и необходимо присоединение базисных препаратов и методов местного лечения.

В течение многих лет нестероидная противовоспалительная терапия считалась только симптоматической, с чем в настоящее время нельзя согласиться. Воспаление представляет собой один из основных патологических процессов при ревматических заболе­ваниях. Чем выраженное воспалительный процесс и чем он дли­тельнее (даже при неменяющейся интенсивности), тем большее и менее обратимое повреждающее действие оказывает он на по­раженные ткани. При хроническом воспалении и прежде всего у больных РА каждый предыдущий этап становится предпосылкой, пусковым механизмом последующего, что приводит к неуклонному прогрессированию процесса в целом и развитию необратимых изменений. Поэтому НПВП, подавляя воспалительный процесс, способны оказывать по существу патогенетическое влияние, хотя они действуют при этом на вторичные звенья патогенеза, т. е. на уровне уже развившегося патологического процесса. Так, на ранних стадиях РА эти препараты не только быстро уменьшают боль и подавляют экссудативное воспаление за счет угнетения продукции простагландинов, кининов, активных кислородных ра­дикалов и других медиаторов, но и тормозят миграцию нейтрофилов, ферменты которых способствуют прямому повреждению тканей и переходу в следующую фазу болезни, характеризующую­ся преобладанием пролиферативных реакций и формированием паннуса, разрушающего хрящ и кость. Важно иметь в виду, что и на этой стадии болезни НПВП могут уменьшать тканевую деструкцию вследствие некоторого торможения клеточной про­лиферации.

В соответствии с этими представлениями длительный (в тече­ние многих месяцев) прием наиболее эффективных НПВП, в частности вольтарена, способен привести к замедлению прогрессирования патологического процесса, а не только к симптоматиче­скому улучшению самочувствия. Имеются даже единичные сооб­щения об отсутствии рентгенологического прогрессирования суставных изменений при РА на фоне длительного приема НПВП.

Интересно, что на признанной модели хронического воспаления суставов — адъювантном артрите у крыс — НПВП оказывают не только симптоматическое, но и глубокое подавляющее влияние на основные проявления экспериментальной болезни, включая уг­нетение костного рассасывания.

Чтобы влияние НПВП на воспалительный процесс было за­метным, их следует назначать длительно и в достаточно боль­ших дозах.

За последние годы стал очевиден вред широко применяв­шегося ранее курсового назначения этих препаратов, посколь­ку после завершения «курса» обычно наступает обострение, поддающееся лечению хуже, чем предыдущее. Лучшие резуль­таты дает их неопределенно длительный, иногда практически постоянный прием, позволяющий обеспечить явное уменьшение активности болезни, а у ряда больных — даже добиться ремиссии. Очевидно, в подобных случаях более глубокое и стойкое подавле­ние воспаления приводит к уменьшению поступления в кровь продуктов тканевого распада, обладающих аутоантигенными свой­ствами, а тем самым и к уменьшению аутоиммунного ревматоидного процесса.

Поскольку лечение проводится в основном в амбулаторных условиях, очень важно сотрудничество больного с врачом, понима­ние пациентом необходимости непрерывной терапии, знание им возможных побочных эффектов и очевидных профилактических мероприятий, препятствующих развитию осложнений, особенно желудочно-кишечных (отказ от раздражающей пищи, курения, употребления алкоголя). При планировании длительной терапии НПВП необходимо предварительно убедиться, что избранный пре­парат бесспорно эффективен и хорошо переносится в кратковре­менном (1—2-недельном) испытании. Следует подчеркнуть также, что монотерапия НПВП может считаться обоснованной и доста­точной в основном у больных с нетяжелыми вариантами воспа­лительных ревматических заболеваний, особенно на ранних ста­диях болезни и при условии устойчивого поддержания удовлетво­рительных результатов (как минимум — отсутствие выраженных артралгий и значительных экссудативных явлений, сохранение полного объема движений в суставах). В случае недостаточной эффективности НПВП к лечению при­соединяют базисные средства, среди которых основное значение имеют препараты золота.

Поскольку все длительно действующие средства дают эффект очень медленно (иногда в течение нескольких месяцев) и не всег­да обеспечивают ожидаемое улучшение, роль одновременно на­значаемых НПВП остается значительной. Именно они обеспечи­вают лечебное действие в первый период назначения базисных препаратов, а в дальнейшем синергично с последними оказывают тормозящее влияние на хронический воспалительный про­цесс, хотя при этом их значение становится относительно меньшим.

Несмотря на десятки НПВП, современная ревматология ис­пользует лишь лучшие из них, в частности, в нашей стране — вольтарен, индометацин, напроксен, флугалин, пироксикам и бруфен, сохраняя также в резерве классические средства — ацетилсалициловую кислоту и бутадион. Стремиться к дальнейшему уменьшению числа используемых НПВП, несмотря на их неодина­ковые противовоспалительные свойства, нецелесообразно, так как индивидуальные различия в реакциях больных на разные препа­раты побуждают врача активно изменять нестероидную противо­воспалительную терапию с перспективой в ряде случаев получить более высокий результат от назначения более «слабого» (при его «усредненной» оценке) лекарства. Поэтому заранее предвидеть эффект определенного НПВП в каждом конкретном случае не­возможно.

Суждение об индивидуальной сравнительной эффективно­сти этих препаратов может быть вынесено лишь при последо­вательном применении сравниваемых НПВП у данного больного, причем оно может не совпадать с общим, т. е. среднестатистиче­ским, представлением об их сравнительной эффективности.

Лечение обычно начинают каким-либо одним НПВП. Суточная доза ацетилсалициловой кислоты составляет при этом 3—4 г, бутадиона—0,45—0,6 г, напроксена—0,75—1 г, вольтарена и индометацина—150 мг, бруфена—1,2—1,6 г, пироксикама—30—40 мг, флугалина — 300 мг. Лучшим из них по выраженности про­тивовоспалительного и болеутоляющего действия и по переноси­мости является вольтарен. Индометацин и бутадион (как и ком­бинация бутадиона с амидопирином — реопирин) обладают яр­кими антивоспалительными свойствами, но переносимость их за­метно хуже: оба препарата могут вызывать диспепсические яв­ления и аллергические реакции; бутадион нередко вызывает за­держку жидкости, индометацин — головную боль и головокруже­ние. Пироксикам близок им по противовоспалительному эффекту, но особенно активен в этом отношении при использовании высо­ких доз — до 60 мг/сут, что вызывает опасения относительно его редкого, но потенциально возможного ульцерогенного действия. Флугалин и напроксен уступают индометацину и бутадиону по лечебному эффекту, но превосходят их по переносимости. Еще меньшей противовоспалительной активностью обладает бруфен, но сочетание явных болеутоляющих свойств и хорошей переноси­мости делает этот препарат весьма популярным.

Терапевтическое влияние этих средств при РА (прежде всего уменьшение артралгий и в меньшей степени экссудативных изме­нений суставов), если оно может быть достигнуто у данного боль­ного, проявляется быстро. Отсутствие эффекта в течение 2—3 дней служит основанием для замены препарата. Однако приве­денные выше данные о сравнительной эффективности этих средств не имеют абсолютного значения. У некоторых больных индивиду­ально отмечается неадекватно высокое лечебное действие отдель­ных лекарств. У таких больных, например, эффект бруфена мо­жет быть выше, чем эффект индометацина или вольтарена, хотя в большинстве случаев отмечаются обратные соотношения. По­этому подбор препаратов для лечения больных РА сохраняет некоторые черты эмпиризма.

Быстро действующие противовоспалительные препараты на­значают непрерывно в течение нескольких месяцев, чтобы оце­нить возможность развития ремиссии с помощью только этих ле­карств. Основным ограничивающим фактором является переноси­мость лекарств, поэтому весьма перспективными в этом отноше­нии являются бруфен, напроксен, флугалин и особенно вольтарен, которые при стабильном лечебном эффекте можно назначать годами.

Подробная характеристика основных НПВП, особенности ме­ханизма их действия и спорные вопросы тактики лечения рас­смотрены в главе 2. Современная нестероидная противовоспали­тельная терапия добилась серьезных успехов. В большинстве случаев, однако, лечение только НПВП дает недостаточно устой­чивый эффект; в то же время результат терапии заметно улуч­шается после присоединения длительно действующих антиревматоидных средств. В связи с этим целесообразно включать послед­ние в терапию РА практически сразу же после установления диагноза.

Изолированное назначение НПВП реально используется ли­бо при наиболее легких и наименее резистентных вариантах РА, либо (вынужденно) при плохой переносимости всех длительно действующих препаратов, что бывает не столь редко. Общая так­тика применения нестероидных быстро действующих препаратов (особенно на первых этапах лечения) при их изолированном использовании или в сочетании с длительно действующими средствами одинакова.

Базисные препараты обладают рядом общих свойств: медлен­ное наступление лечебного эффекта, более глубокое подавление ревматоидного процесса с возможностью устойчивой ремиссии (иногда длительно сохраняющейся и после отмены лечения), нередкая нормализация иммунологических показателей, в том числе содержания РФ, замедление деструктивных изменений. В отличие от быстро действующих НПВП эти препараты тормозят ревматоидный воспалительный процесс в основном опосредо­ванно (по-видимому, вмешиваясь в течение иммунных реакции), так как прямым угнетающим влиянием на воспаление большинст­во из них не обладает. Детали их механизма действия, назначе­ния и переносимости подробно рассмотрены в главе 2.

Лечение РА начинается с «традиционных» базисных средств (т. е. не с иммунодепрессантов). Лучшими среди них являются препараты золота. Отечественный препарат кризанол используют в виде внутримышечных инъекций 5% раствора (в 1 мл содер­жится 50 мг препарата, или 17 мг чистого золота). Назначают криза­нол 1 раз в неделю, обычно с первой пробной инъекцией вводят 17 мг золота, с последующими — по 34 мг. Заметное улучшение чаще наступает через 3—4 мес непрерывной терапии. Полное от­сутствие эффекта к этому сроку обосновывает отмену ауротерапии. При лечебном действии золота улучшение наиболее выра­жено через 7—8 мес лечения, когда часто развивается относитель­ная ремиссия. В этих случаях в течение следующих 3—4 мес вводят по 34 мг золота (т. е. по 2 мл 5% раствора) 1 раз в 2 нед, а в последующем, при сохранении достигнутого эффекта, 1 раз в 3 нед в течение неопределенного долгого времени, т. е. практиче­ски постоянно. Более редкие введения, а тем более отмена ауротерапии на фоне ремиссии нецелесообразны, так как имеют своим следствием развитие обострения, при котором повтор­ное назначение золота почти всегда менее эффективно. За ру­бежом широко применяют аналогичные препараты санокризин и миокризин, при использовании которых разовая доза препарата составляет соответственно 37 и 50 мг. Эти препараты переносятся несколько лучше, чем кризанол. В 50 мг миокризина содержится 25 мг чистого золота. Ауротерапия приводит к ремиссии прибли­зительно у 80% больных РА, которые хорошо ее переносят. Име­ются даже сообщения о восстановлении костной структуры после ауротерапии больных с эрозивным РА. К сожалению, назначение препаратов золота нередко приходится прекращать из-за возник­новения осложнений: кожные сыпи, зуд, стоматит, признаки по­ражения почек, конъюнктивит, миалгии, лихорадка, головная боль, нейтропения с эозинофилией. Наличие исходного поражения по­чек и печени, выраженных цитопений является противопоказани­ем к проведению терапии кризанолом.

Последние годы в антиревматическую терапию включен пре­парат золота для приема внутрь — ауранофин, который назначают также длительно по 6 мг в день. Лишь при полной ремиссии доза может быть уменьшена до 3 мг в день. Переносимость ауранофина лучше, чем инъекционных препаратов золота, но эф­фективность слабее. Поэтому при ауротерапии целесообразно на­чинать ее с назначения ауранофина, а при неудовлетворительном результате заменить его кризанолом.

D-пеницилламин, назначаемый длительно по 0,3—0,6 г/сут, значительно уступает препаратам золота как по частоте и выра­женности лечебного действия, так и по переносимости. Ему свойственны побочные влияния: тошнота, тяжелые зудящие дерма­титы, поражение почек, агранулоцитоз, расстройства вкуса, аутоиммунные синдромы, напоминающие СКВ. Эти осложнения значи­тельно ограничивают возможности его широкого использования при РА. Еще менее перспективным при РА следует считать левамизол, на который ранее возлагались большие надежды. Специ­альные контролируемые испытания в нашей стране показали, что этот препарат дает достоверный эффект лишь при длительном ежедневном приеме по 150 мг. Такое назначение, однако, повы­шает число побочных влияний "по сравнению с иными, более ща­дящими, но не продемонстрировавшими явного лечебного действия схемами (например, прием по 150 мг препарата 3 последователь­ных дня в неделю; тем более использование еще меньших доз). Левамизол выводится из организма за 2 сут, поэтому перерывы между назначениями препарата не должны превышать этот пе­риод. К относительно менее опасным схемам относится примене­ние препарата через день по 150 мг и даже по 75 мг, но в строго объективных условиях их достоверная эффективность не под­тверждена. В то же время тяжелые и даже угрожающие жизни ос­ложнения весьма часто развиваются при любых схемах лечения левамизолом. К ним относятся аллергические поражения кожи и слизистых оболочек, лихорадка с гриппоподобным синдромом, диспепсические явления, васкулит, тяжелая неврологическая пато­логия (нарушения ориентации и сознания), нередко развивающийся агранулоцитоз.

Кроме того, улучшение после приема левамизола достига­ется реже, чем после ауротерапии, а степень его выраженности бывает меньшей: ремиссии достигаются в единичных случаях. Левамизолу, как и D-пеницилламину, в отличие от препаратов золота свойственна так называемая вторичная неэффективность: развившееся на их фоне улучшение в последующем сменяется обострением болезни, несмотря на прежнюю терапию и отсутствие явных поводов для ухудшения. В связи с этим левамизол следует использовать лишь при невозможности применять другие длитель­но действующие препараты, особенно в таких ситуациях, когда можно дополнительно рассчитывать на его иммуностимулирующие свойства (сопутствующие инфекции, опухоли). Абсолютно необхо­димыми условиями применения левамизола являются надежный контакт больного с врачом и еженедельные анализы крови.

За последние годы определенную популярность приобрели пре­параты сульфасалазин и салазопиридазин, которые по крайней мере не уступают D-пеницилламину по лечебному эффекту и превосходят его по переносимости. В первую неделю назначают по 0,5 г в день, во вторую—по 1 г, в третью—по 1,5 г. Основные лечебные дозы— 1,5—2 г в день. Эффект наступает через 2½—3 мес и обычно бывает умеренным.

Хинолиновые препараты (делагил и плаквенил) среди дли­тельно действующих антиревматоидных препаратов применяют в повседневной практике чаще других, поскольку больные их хорошо переносят, и не требуется такого строгого контроля переносимости, как при использовании других базисных средств. Суточная доза делагила составляет 0,25 г (в первые 3—6 нед лечения иногда 0,5 г), плаквенила — 0,2 г, в первые недели — до 0,4 г. Эти препа­раты назначают длительно, при заметном улучшении и хорошей переносимости — в течение нескольких лет, причем при необходи­мости дневную дозу можно уменьшить вдвое; иногда делают пере­рывы на 2—3 мес (чаще летом) и т. д. В период терапии хинолиновыми производными следует контролировать состояние глазного дна и ширину полей зрения (1 раз в 3—4 мес), картину крови (крайне редко развивается стойкая лейкопения). Переносимость плаквенила по сравнению с делагилом лучшая. Лечебный эффект эти препараты дают иногда очень поздно — через 3—б мес; если он отсутствует после полугода непрерывной терапии, дальнейшее назначение препаратов нецелесообразно.

Хинолиновые препараты являются самыми сильными среди длительно действующих медикаментозных средств для лечения больных РА. Поэтому их можно использовать лишь для лечения наиболее легких и медленно прогрессирующих вариантов болезни. Ряд ревматологов за последние годы полагают, что назначение этих препаратов больным РА вообще малоцелесообразно.

Суммируя изложенное, можно констатировать, что основным базисным средствам для лечения больных РА являются препараты золота, с которых при прочих равных условиях (отсутствие про­тивопоказаний и т. д.) следует начинать терапию. Если ауротерапия по каким-либо причинам невозможна, нужно назначать дру­гой длительно действующий препарат, учитывая при этом мень­шие лечебные возможности его. Если отсутствие терапевтического эффекта назначенных препаратов также очевидно или назначение их заведомо нецелесообразно или невозможно, в терапию следует включать иммунодепрессанты. Среди последних для лечения РА используют метотрексат, в меньшей степени — азатиоприн. Оба препарата активные цитостатические средства, наиболее силь­но действующие на активно пролиферирующие клетки, к ко­торым у больных РА относятся клеточные элементы как иммунокомпетентной системы, так и очагов воспаления. Именно эта направленность определяет лечебный эффект иммунодепрессантов при ревматических заболеваниях. Благодаря своим цитостатическим свойствам иммунодепрессанты дают неспецифический анти­воспалительный эффект за счет тормозящего действия на клеточ­ную (пролиферативную) фазу воспаления. В отличие от преж­них представлений, подавление воспалительного процесса про­исходит неодновременно с явной иммунодепрессией, а иногда достоверных признаков последней по общепринятым иммунологическим показателям вообще не наблюдается. Мы не рекомендуем назначать без особых показаний (неэффективность всех осталь­ных препаратов) ранее очень популярный иммунодепрессант хлорбутин (лейкеран), на фоне лечения которым в наших наблю­дениях у 4 больных развились злокачественные опухоли. Ряд авторов считают, однако, что в подобных случаях речь может идти лишь о случайных совпадениях. Метотрексат, считающийся в на­стоящее время лучшим иммунодепрессантом, назначают преиму­щественно в малых дозах, что почти полностью устранило проблему его побочных эффектов. Применяют обычно по 7,5 мг в неделю: в те­чение любых двух последовательных дней 3 раза по 2,5 мг с ин­тервалом между приемами по 12 ч. Азатиоприн назначают по 150 мг/сут, хлорбутин—по 6—8 мг/сут. Первые признаки клини­ческого эффекта наступают обычно через 3—4 нед. Через 2— 3 мес при хорошей переносимости этих лекарств больных пере­водят на поддерживающее лечение, которое может продолжаться длительно (при необходимости и терапевтическом эффекте до 2—3 лет). Поддерживающие суточные дозы азатиоприна состав­ляют 100—75—50 мг, хлорбутина — 2 мг. Метотресат обычно назначают в неизменной дозе (7,5 мг в неделю), при полной ре­миссии или сомнениях в переносимости эта доза может быть уменьшена до 5 мг. Эффективность каждого из этих препаратов при РА приблизительно равна эффекту препаратов золота. Пере­носимость их, как правило, хорошая (лучше, чем большинства остальных базисных средств). Однако иммунодепрессанты назна­чают реже в связи с традиционными представлениями об опас­ности аплазии, кроветворения, а также подавления противоинфекционного и особенно противоопухолевого иммунитета. В дей­ствительности же используемые при РА дозы иммунодепрессантов лишь у небольшого числа больных вызывают умеренное угнетение кроветворения (нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия), нарушение менструального цикла и сперматогенеза, тошноту, кожный зуд. Азатиоприн у некоторых больных вызывает холестатическую желтуху. Активирование инфекций встречается редко. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных РА азатиоприном пока неясна. Метотрексат считается единственным иммунодепрессантом, не оказывающим потенциаль­ного канцерогенного действия.

Значительно реже используется при РА такой иммунодепрессант, как циклофосфамид. Это объясняется тем, что серьезные побочные влияния свойственны ему чаще (помимо осложнений, характерных для всей группы иммунодепрессантов, он способен вызвать обратимое облысение и такое осложнение, как геморра­гический цистит). Однако собственно лечебный эффект этого пре­парата при РА, по-видимому, выше, чем эффект метотрексата, хлорбутина и азатиоприна, т. е. его можно использовать в более резистентных случаях болезни. Начальная суточная доза циклофосфамида составляет 100—150 мг, поддерживающая — 75—50— 25 мг и даже 25 мг через день.

Среди новых иммунодепрессантов заслуживает внимания циклоспорин А, хорошо зарекомендовавший себя в трансплантологии. Он представляет собой грибковый метаболит, обладающий выра­женным тормозящим влиянием на пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов, особенно хелперов. Предполагается, в частности, что препарат угнетает образование рецепторов для интерлейкина2 и блокирует рецепторы для пролактина. При РА циклоспорин применялся у ограниченного числа больных в суточной дозе 2,5—10 мг/кг, отмечено отчетливое клиническое улучшение, в том числе в двойном слепом исследовании [van Rijthoven A. et al., 1986]. В то же время наблюдались серьезные побочные эффекты: снижение функции почек с нарастанием уровня креатинина, ар­териальная гипертония, желудочно-кишечные расстройства, гипер­плазия десен, парестезии, тремор, гипертрихоз, повышение уровня печеночных ферментов. Побочное действие препятствует более широкому применению циклоспорина в ревматологии. Наиболее перспективны малые дозы: 2,5—3 мг/кг в день.

В последние годы в литературе появились положительные отзывы об отечественном иммунодепрессивном препарате проспидине. Однако отсутствие проверочных исследований пока не позволяет судить о его действительном месте в лечении боль­ных РА.

При появлении инфекционных или гематологических ослож­нений (в частности, снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 2·10⁹/л) иммунодепрессанты необходимо отменить. Их можно назначать вновь после полного исчезновения осложнений, но в уменьшенной дозе (50% от исходной). Противопоказания к их назначению — выраженные цитопении, паренхиматозные поражения печени, сопутствующие инфекции, беременность.

Таким образом, в настоящее время препараты золота и им­мунодепрессанты (особенно метотрексат) являются бесспорно, наиболее эффективными длительно действующими препаратами для лечения больных РА, значительно превосходя в этом отношении остальные базисные средства. В результате их назначения ремиссии развиваются не только значительно чаще, но оказываются более длительными и полными, что позволяет отказаться в эти периоды от приема остальных лекарственных препаратов (включая преднизолон и НПВП).

В применении базисных препаратов осложняющим обстоя­тельством является длительный период, требующийся для уста­новления их эффективности либо неэффективности (до несколь­ких месяцев). Относительно более коротким этот период оказы­вается для и^мунодепрессантов. Для конкретного больного не существует надежных показателей, по которым до начала лечения можно надежно предсказать эффект терапии. Тем не менее на основании обобщенных данных о сравнительной эффективности базисных препаратов представляется целесообразной следующая схема их использования. При отсутствии явных противопоказа­ний (изменения в анализах мочи и т. д.) следует начинать терапию с препаратов золота. В случае их неэффективности, что стано­вится ясным через 3—4 мес, или непереносимости назначают D-пеницилламин. При отсутствии удовлетворительных результа­тов через такой же срок препарат заменяют сульфасалазином или салазопиридазином. «Очередность» использования этих базисных средств и D-пеницилламина может меняться, т. е. после вынужденной отмены ауротерапии вполне допустимо назначить сульфасалазин или салазопиридазин, а D-пеницилламин при не­обходимости применить позже. Хинолиновые препараты занимают в этой иерархии последнее место, причем только при относительно легких вариантах болезни. Рассчитывать на их лечебный эффект при тяжелых формах РА практически невозможно. Левамизол не рекомендуется для повседневной практики.

Если возможности всех перечисленных базисных средств оказались исчерпанными и активность болезни не подавляется противовоспалительными препаратами, то при отсутствии противо­показаний следует начать терапию одним из иммунодепрессантов. Представляется наиболее рациональным первым применить метотрексат (исходя из возможности применения малых доз, их хорошей переносимости и отсутствия канцерогенное), а при необходимости его замены из-за малого эффекта или побочного действия назначать другие иммунодепрессанты в следующем порядке: азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.

Подбор адекватного базисного средства может у отдельных больных потребовать весьма много времени. В этот период, осо­бенно если он затягивается, чрезвычайно важно подавить актив­ность процесса и устранить болевой синдром с помощью НПВП, средств местной терапии (см. ниже) и при необходимости — кортикостероидов. Применение кортикостероидов при РА следует максимально ограничить в связи с частым развитием стероидозависимости и возможностью серьезных осложнений. Не случайно существует афоризм об обратной пропорциональности квалифи­кации ревматолога и частрты назначения им стероидных препа­ратов при РА. Тем не менее у некоторых больных воспалитель­ный процесс бывает настолько ярким, что негормональные проти­вовоспалительные препараты оказываются явно неэффективными и не уменьшают боли в суставах, экссудативные изменения, лихо­радку (динамика лабораторных показателей в первый период тера­пии имеет гораздо меньшее значение). Необходимо подчеркнуть, что существует своеобразная категория больных РА, у которых практически полностью неэффективны любые нестероидные пре­параты (даже в сочетании и при использовании больших доз), но быстрое и яркое клиническое улучшение достигается при назна­чении даже малых доз преднизолона. Возможно, что это связано с некоторыми качественными особенностями воспалительного про­цесса. В таких случаях приходится назначать стероидные препа­раты—лучше всего преднизолон в суточной дозе 10—15 мг с последующим медленным снижением дозы (после достижения эф­фекта) на ¼ —1/8 таблетки каждые 5—7 дней. При редко встре­чающихся особенно тяжелых гиперпиретических и суставно-висцеральных формах РА дозу преднизолона иногда необходимо по­высить до 25—30 мг/сут; в подобных случаях отменить его бы­вает очень трудно. Следует учитывать, что уменьшить дозу и тем более отменить гормональные препараты надежно удается лишь в тот период, когда проявляется эффект длительно действующих антиревматоидных средств (т. е. через несколько месяцев приема последних).

В большинстве случаев присоединение небольшой дозы преднизолона к оказавшемуся неэффективным НПВП не сопровожда­ется отменой последнего. В период развития ремиссии или яркого улучшения на фоне лечения базисными препаратами вначале делается попытка снизить дозу преднизолона (до его отмены) и лишь затем, если эта попытка удалась, начать уменьшать дозу нестероидных средств с тем, чтобы при наиболее благоприятных результатах оставить в терапии только поддерживающие дозы базисного препарата.

3.8.2. Лечение внесуставных поражений

PA — системное заболевание, и стратегия терапии его собст­венно артритических и внесуставных поражений в принципе одно­типна. В то же время нередко внесуставные проявления требуют дополнительного лечения.

Анемия у больных РА обычно исчезает при подавлении актив­ности болезни. Однако при значительном снижении уровня гемо­глобина в сочетании с низким цветовым показателем оправдан длительный прием внутрь препаратов железа (гемостимулин, феррум Лек, орферон, конферон и т. д.). По-видимому, несмотря на рассмотренные выше особенности обмена железа при этом за­болевании (повышенное связывание макрофагальной системой и отсутствие истинного дефицита), регулярное поступление лекарст­венного железа в кровоток способствует его использованию кост­ным мозгом и приводит к нарастанию уровня гемоглобина. Па­рентеральное введение препаратов железа нерационально. При внутримышечных инъекциях часто возникают болезненные и пло­хо рассасывающиеся инфильтраты. После внутривенных введений больших доз железа наблюдались единичные случаи обострения артрита (якобы вследствие отложения железа в синовиальной мембране), хотя подобные сообщения недостаточно убедительны. Больным с особенно выраженной анемией (уровень гемоглобина 80 г/л и ниже), помимо препаратов железа, показаны также переливания эритроцитной массы.

У больных РА описано около 50 случаев апластической ане­мии, связываемой с индивидуальной реакцией на лекарственные препараты (золото, иммунодепрессанты, D-пеницилламин, индометацин). Это угрожающее жизни осложнение лечат по общим принципам терапии апластической анемии — частые гемотрансфузии, ретаболил, преднизолон, в отдельных случаях трансплантация костного мозга.

Синдром повышенной вязкости сыворотки крови редко наблю­дается при РА. В случае его значительной выраженности лучшим методом является плазмаферез и назначение преднизолона и иммунодепрессантов, т. е. препаратов, направленных на подавление образования иммунных комплексов — одной из основных причин повышенной вязкости сыворотки крови.

Серьезные ревматоидные поражения сердца в ряде случаев также могут потребовать дополнительной терапии, хотя нередко при этом необходимо лишь активизировать основное лечение (в частности, увеличить дозы кортикостероидов при нарастании клинических симптомов экссудативного перикардита или тяжелом миокардите как проявлении системного васкулита). У единичных больных с тяжелым экссудативным перикардитом и симптомами сердечной тампонады приходится прибегать к пункции перикарда и эвакуации экссудата. Известны случаи тяжелого слипчивого перикардита с выраженным улучшением после перикардэктомии. При развитии недостаточности кровообращения вследствие диф­фузного миокардита необходимо, помимо усиления сгероидной терапии, ограничить количество жидкости и поваренной соли, назначить сердечные гликозиды и мочегонные, а при неэффек­тивности их — также вазодилататоры. При выраженной гипото­нии, напротив, показаны сосудотонизирующие средства. При эхокардиографическом обнаружении пристеночных тромбов или тем более лицам с симптомами эмболизации необходимы антикоагу­лянты. Стойкая тахикардия и экстрасистолия обычно хорошо под­даются назначению небольших доз анаприлина или других радреноблокаторов. При ревматоидных пороках сердца в отдельных случаях требовалось хирургическое лечение, в частности проте­зирование как митрального, так и аортального клапанов.

К особенностям терапии при ревматоидных поражениях орга­нов дыхания следует отнести внутриплевральное введение кортико­стероидов у больных с плевритом, плохо поддающимся систем­ному назначению стероидов. Диффузный легочный фиброз в ран­них стадиях, когда преобладают воспалительные изменения(«ревматоидный пневмонит») следует лечить преднизолоном в сочета­нии с азатиоприном и циклофосфамидом.

Больным с отчетливой сенсорномоторной нейропатией целе­сообразно назначать преднизолон, начиная с 40—60 мг/сут, в со­четании с азатиоприном или циклофосфамидом. При наличии противопоказаний к этим препаратам или их непереносимости показан плазмаферез (особенно больным с криоглобулинемией). Поскольку в основе ревматоидной нейропатии лежит васкулит, рекомендуются также лекарственные средства, тормозящие агре­гацию тромбоцитов (в частности, курантил), которые препятст­вуют «прилипанию» тромбоцитов к сосудистой стенке, а тем самым пролиферации интимы и закупорке просвета сосуда.

Для лечения синдрома запястного канала нередко требуется дополнительное местное применение диметилсульфоксида в соче­тании с НПВП и, что обычно бывает особенно эффективным, введение кортикостероидов в полость лучезапястного сустава или под поперечную связку запястья. В отдельных случаях улучшение наступает после усиления общей антивоспалительной терапии. Необходимость в хирургическом лечении возникает крайне редко. Тождественные лечебные мероприятия проводятся больным с синдромом предплюсневого канала. Дополнительное значение в этих случаях приобретает ношение обуви, исключающей сдавление стопы.

Лечение при синдроме Фелти представляет собой трудную за­дачу, в частности, в связи с явными различиями в терапевтиче­ском эффекте даже признанных лекарственных средств у конкрет­ных больных. Как правило, в связи с лейкопенией обсуждается вопрос о назначении кортикостероидов. Наличие нейтропении без учащения интеркуррентных инфекционных заболеваний само по себе не требует гормонотерапии. Частые инфекции делают обос­нованным использование преднизолона (обычно по 15—30 мг/сут) в сочетании с антибиотиками, хотя у ряда больных его применение не приводит к увеличению числа неитрофилов. Кроме того, некоторые авторы опасаются, что кортикостероиды могут подавить фагоци­тарную активность неитрофилов и тем самым способствовать ин­фекциям.

Среди базисных средств мы считаем лучшими препараты золо­та, которые у ряда больных на фоне общей ремиссии РА устра­няют и все проявления синдрома Фелти. Имеются также сообще­ния о положительном, хотя и не столь выраженном, эффекте D-пеницилламина. Имеются единичные наблюдения успешного применения цитостатических препаратов, в том числе циклофосфамида и азатиоприна, сопровождающегося увеличением количе­ства неитрофилов; подобные попытки должны проводиться очень осторожно в связи с риском усугубления лейкопении.

У небольшой группы больных число лейкоцитов увеличивается или полностью восстанавливается после длительного назначения карбоната лития до 300 мг 3 раза в сутки (обычно не раньше, чем через 3 нед назначения). Литию приписывается способность повышать продукцию колониестимулирующего фактора. Роль это­го метода лечения синдрома Фелти, как и применения андрогенов, по-видимому, сильно преувеличивается. Сохраняющиеся на фоне лекарственного лечения рецидивирующие и плохо поддающиеся лечению инфекции, хронические незаживающие язвы голеней, глу­бокая тромбоцитопения считаются показаниями к спленэктомии. Следует иметь в виду, однако, что после этой небезразличной опе­рации не менее чем у 1/4 больных не обнаруживают улучшения. В подобных случаях после спленэктомии следует вновь назначить лекарственную терапию, прежде всего преднизолон и препараты золота. К теоретически вполне обоснованным, но пока должным образом не изучавшимся методам лечения синдрома Фелти могут быть отнесены пульс-терапия большими дозами метилпреднизолона и плазмаферез либо их сочетание.

Лечение больных ревматоидным васкулитом зависит от его выраженности и степени генерализованности. Наличие только кожных проявлений (симптомы дигитального артериита, неболь­шие язвы голеней) не требует специальных терапевтических про­грамм, но при недостаточной эффективности полных доз НПВП и активной базисной терапии (золото, D-пеницилламин) назна­чают небольшие дозы преднизолона (15—20 мг/сут) и иммунодепрессанты. Такая же тактика рекомендуется и при умеренно выраженных неврологических проявлениях, в частности сенсорномоторной нейропатии. При очень редко наблюдающихся тяжелых системных ревматоидных васкулитах с угрожающим жизни по­ражением внутренних органов и нервной системы, лихорадкой, истощением и адинамией необходимы суточные дозы преднизо­лона 40—60 мг и иммунодепрессанты, особенно циклофосфамид (начиная со 150 мг в день). В подобных случаях особенно по­казана трехдневная пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг в день с последующим применением небольших доз преднизолона и иммунодепрессантов. В начале лечения пульс-терапия, возмож­но, может комбинироваться с плазмаферезом, но роль последнего в лечебных мероприятиях при системном ревматоидном васкулите еще нуждается в уточнении.

Лечение офтальмологической патологии проводится при обя­зательном участии окулиста. Терапия сухого кератоконъюнктивита заключается в частом увлажнении глаза путем закапывания изотонического раствора натрия хлорида или специальных комп­лексных растворов, так называемых искусственных слез, содер­жащих витамины, целлюлозу и т. д. Имеются сведения об эффек­тивности бромгексина, который не только увеличивает общее количество слез, но и повышает содержание в них лизоцима. В некоторых случаях улучшение развивалось после искусственного закрытия слезного канала, что прекращало естественный отток слез из глаз. Простой эписклерит чаще не нуждается в лечении. Нередко свойственные ему неприятные ощущения, светобоязнь и покраснение глаза значительно уменьшаются после назначения капель с сосудосуживающими веществами. У больных с ненекро­тическим склеритом целесообразно назначение НПВП (бутадиона, индометацина, вольтарена), а при особенно тяжелых вариантах — кортикостероидов. Появление некротического компонента склери­та служит показанием к использованию (помимо преднизолона) иммунодепрессантов (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат) в полных дозах.

3.8.3. Лечение основных осложнении ревматоидного артрита

Асептический некроз и деструкция головок бедренных костей.

Разрушение одной или обеих головок бедренных костей, насту­пающее вследствие асептического некроза или обычной для РА прогрессирующей костной деструкции, является одним из самых инвалидизирующих осложнений. Наиболее радикальный метод терапии в этих случаях — протезирование бедренных головок. Однако эта операция часто оказывается невозможной из-за тя­жести состояния больного, его отказа от хирургического вмеша­тельства и недостаточной подготовленности большинства ортопе­дических клиник к таким операциям. Поэтому пока основным методом лечения остается разработанный в Институте ревмато­логии РАМН комплекс консервативных мероприятий, рассчитанных на многолетнее применение.

Этот комплекс включает повторные курсы местного облучения лучами гелиевонеонового лазера. Первый курс состоит из 20— 25 облучений по 1—3 мин, последующие — по 15—20 облучений; интервалы между ними б—8 мес. Следует иметь в виду, что после 4—8й процедуры может наступить временное усиление боли в облучаемом тазобедренном суставе. Целесообразно длительное (несколько лет) назначение препаратов фторида натрия (оссин, кореберон по 50—60 мг в день), способствующего образованию костного матрикса.

Повышенной минерализации костной ткани способствует на­значение тирокальцитонина, в частности отечественного препарата кальцитрина по 5 ЕД 1 раз в день внутримышечно в течение 30 дней. Курсы проводят 2—3 раза в год, в промежутках между ними с той же целью показано применение витамина D (500— 1000 ЕД/сут). Больному следует также длительно принимать пре­параты кальция (например, глюконат кальция по 1,5—3 г в день), что особенно необходимо в период лечения кальцитрином для устранения риска гипокальциемии. Приемы внутрь фторида натрия и препаратов кальция должны отделяться друг от друга интерва­лом не менее l½—2 ч. Описанная схема лечения проводится на фоне необходимой базисной и противовоспалительной терапии, адекватной проявлениям РА. Однако у больных, получающих преднизолон, следует уменьшить его дозу до минимальной или отменить.

У большинства больных с деструкцией бедренных головок ре­комендуемая терапия приводит к умеренному улучшению, умень­шению болевого синдрома и некоторому торможению прогрессирования. У отдельных больных развивается не только клиническое, но и заметное рентгенологическое улучшение с восстановлением структуры бедренной головки и появлением ранее отсутствовавшей суставной щели, что может объясняться только регенерацией костной ткани и суставного хряща. К сожалению, несмотря на подобные отдельные успехи, считавшиеся еще совсем недавно не­возможными, в целом результаты консервативного лечения деструк­ции бедренных головок остаются пока неудовлетворительными.

Лечение больных с вторичным амилоидозом крайне сложно и до последнего времени оставалось бесперспективным. Известны многочисленные попытки применения различных средств, которые оказались неэффективными. К ним относятся включение в пищу сырой печени, инъекции печеночных экстрактов, большие дозы аскорбиновой кислоты, а также некоторые методы фармакотерапии — унитиол, D-пеницилламин, делагил, плаквенил, левамизол. В настоящее время для лечения вторичного амилоидоза при РА используют колхицин и диметилсульфоксид (ДМСО), причем последний представляется нам гораздо более перспективным. Оба препарата рассчитаны на постоянный прием, при явлениях непереносимости делают кратковременные перерывы, после чего терапия возобновляется меньшими дозами.

Основная лечебная доза колхиципа — 2 мг в день, при ее не­достаточно хорошей переносимости — 1—1,5 мг. Наиболее частые побочные эффекты — понос, тошнота, рвота, гастралгии.

Лечение ДМСО начинают с суточной дозы 1 г — больной при­нимает внутрь 100 мл 1% раствора ДМСО в 3 приема (по 30— 35 мл после еды). При хорошей переносимости суточную дозу через каждые 1—2 нед увеличивают на 1 г и доводят до 3—5 г (т. е. больной принимает в день 100 мл 3—5% раствора). Для уменьшения запаха препарат разводят фруктовым соком или до­бавляют мяту. Переносимость ДМСО обычно хорошая; отвраще­ние к его запаху или тошнота встречаются весьма редко. Улучше­ние функции почек (увеличение клубочковой фильтрации, сниже­ние уровня креатининемии) происходит у ряда больных через 1—I/a мес. Своеобразно, что протеинурия уменьшается не парал­лельно улучшению почечной функции. У отдельных больных про­теинурия в первые недели лечения может даже несколько нарас­тать. По частоте и выраженности лечебного воздействия ДМСО эффективнее колхицина [Муравьев Ю. В., 1989]. Результаты те­рапии ДМСО явно выше при его назначении в начальной стадии амилоидоза. В случае применения препарата в период азотемии эффект проблематичный.

Для лечения вторичного амилоидоза большое значение имеет эффективная терапия РА как такового. Имеются отдельные на­блюдения прекращения прогрессирования и даже обратного развисия амилоидоза при ремиссии основного заболевания. Роль кон­кретных препаратов, вызвавших ремиссию, по-видимому, неспе­цифическая. Поэтому у отдельных больных речь может идти о разных лекарственных средствах. Вероятно, именно этим объяс­няются противоречивые данные некоторых авторов о роли иммунодепрессантов и преднизолона в терапии амилоидоза. Мы полага­ем, что уменьшение клинико--лабораторных проявлений амилоидо­за при назначении этих препаратов происходит опосредованно — благодаря значительному уменьшению активности ревматоидного процесса. Если активность основного заболевания не уменьшается, амилоидоз продолжает прогрессировать, что может приводить к заключению об отрицательном влиянии указанных средств на его течение. Каких-либо убедительных данных о закономерном дей­ствии иммунодепрессантов и кортикостероидов непосредственно на развитие амилоидоза и его дальнейшую динамику пока нет.

3.8.4. Лечение резистентных форм ревматоидного артрита

Совершенствование методов лечения РА привело за последние годы к определенному улучшению результатов терапии. В то же время имеется категория больных, у которых улучшение не на­блюдается даже под влиянием очень активной антиревматоидной терапии. В таких случаях упорно сохраняются резкий болевой синдром и другие признаки активности болезни, заболевание быстро прогрессирует, угрожая, в частности, развитием амилоидоза. Для лечения больных с наиболее резистентными формами РА разработаны описываемые ниже методы интенсивной терапии, значение которых пока окончательно не оценено.