Тиреотропин

Физиология. ТТГ представляет собой гликопротеид (мол. масса 28 000), состоящий из альфа-субъединицы, неотличимой от таковой, входящей в состав ЛГ, ФСГ и ХГЧ, и особой бета-субъединицы, которая придает гормону специфичность (см. также гл. 324). Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, расположены на разных хромосомах. ТТГ вырабатывается тиреотрофами, на долю которых приходится примерно 10% клеток передней доли гипофиза. Этот гормон регулирует биосинтез, запасание и секрецию ти­реоидных гормонов и определяет также размеры щитовидной железы. ТТГ впервые об­наруживается в гипофизе плода примерно 10-недельного возраста. Уровень ТТГ у здо­ровых лиц составляет в среднем 0,5—3,5 мкЕд/мл и незначительно повышается в ночные часы.

Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации присутствующий в ме­диальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвыше­нии. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стиму­ляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция про­лактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акро­мегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулиро­вать и секрецию ГР.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Т3, так и Т4, но их сродство к Т3 в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т3 в гипофиз, чем сам Т3. Половина внутригипофизарного Т3 образуется путем местной конверсии из Т4. Эффекты T4 и Т3 на продукцию гипота­ламического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глюкокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным.

Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень ти­реоидных гормонов в сыворотке крови (см. гл. 320). При гипертиреозе уровень тиреоид­ных гормонов повышен и секреция ТТГ угнетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повыше­ния уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обыч­ный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентра­ции ТТГ делает ненужным стимуляционный тест с ТРГ. Низкий уровень тиреоидных гор­монов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для централь­ного (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипотала­мической причин заболевания.

Первичный гипотиреоз. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотире­оз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофи­за, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобре­тает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормона­ми. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролакти­немия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролактиному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответ­ствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции ти­реоидными гормонами.

Вторичный гипотиреоз. Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипо­физа или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоид­ных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза.

У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожи­даниям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую пред­полагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недостаточностью ТТГ. В таких слу­чаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотро­пин. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологичес­кая активность. Это указывает на дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ.

Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз. Как правило, гипертиреоз не свя­зан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуциро­ванного ТТГ.

1. Опухоли гипофиза. Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стиму­ляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отноше­ние альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфа-субъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъ­единицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарные гормоны, чаще всего ГР.

2. Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. В этой ситуации тиреоидные гор­моны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие адено­мы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимули­рует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертирео­за. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверх­физиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резис­тентность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, ког­да выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не сни­жают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность ги­пофиза теряет свое клиническое значение.