Пролактин

Физиология. В норме на долю лактотрофов приходится 10—25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Ген пролактина, располагающийся на 6-й хромосоме, кодирует молекулу предшественника, большую по размерам, чем выделяющийся в кровь гормон. Преобладающая форма окончательного гормона содержит 198 амино­кислотных остатков (мол. масса 23 000) в одной цепи, имеющей три дисульфидных мос­тика. В крови здоровых людей и в большем количестве у больных с аденомами гипофиза могут присутствовать и формы пролактина с более высокой мол. массой, вплоть до 100 000 («большой» и «большой-большой» пролактин). Эти формы обнаруживаются при имму­нологическом определении пролактина, но не обладают нормальной биологической ак­тивностью.

Пролактин необходим для лактации. У человека его рецепторы локализуются в мо­лочных железах и гонадах, но у животных они найдены во многих тканях. У грызунов пролактин способствует развитию рака молочной железы, но у человека такая зависимость не установлена (см.гл. 295).

Возрастающая при беременности продукция плацентарных эстрогенов стимулирует рост и размножение лактотрофов гипофиза и приводит к повышению секреции пролакти­на. Во время нормальной беременности размеры гипофиза увеличиваются вдвое, а после родов возвращаются к исходным. Секреция пролактина во время беременности подготав­ливает молочные железы к послеродовой лактации. Эстрогены ингибируют действие про­лактина на молочные железы, так что до послеродового снижения уровня эстрогенов лак­тация не начинается.

У плода, начиная примерно с 25-недельного возраста, уровень пролактина увеличи­вается, вероятно, в результате переноса к плоду материнских эстрогенов, стимулирующих фетальный гипофиз. После рождения содержание пролактина быстро уменьшается, дости­гая минимума к 2—4-недельному возрасту. В амниотической жидкости содержится боль­шое количество пролактина, но откуда он попадает сюда и какова его функциональная роль здесь — неизвестно.

В нормальных условиях секреция пролактина передней долей гипофиза «сдерживает­ся» гипоталамусом. При разрушении гипоталамуса или перерезке ножки гипофиза секре­ция пролактина увеличивается, и его концентрация в сыворотке крови возрастает. Роль гипоталамического ингибирующего фактора играет, по-видимому, дофамин, хотя описа­ны ингибирующие факторы и пептидной природы. Главным местом синтеза дофамина в гипоталамусе является дугообразное ядро. Дофамин спускается по аксонам к нервным окон­чаниям в срединном возвышении, где и высвобождается (тубероинфундибулярная дофа­миновая система). Затем он проникает в портальную систему и достигает передней доли гипофиза, ингибируя секрецию пролактина. Внутривенное введение дофамина (2 мкг/мин на 1 кг массы тела) или пероральный прием его предшественников (например, леводопа) или агонистов (например, бромкриптин) ингибирует секрецию пролактина. Увеличение уровня пролактина в крови, по-видимому, стимулирует гипоталамическую продукцию дофамина, что в свою очередь частично снижает секрецию пролактина через «короткую» петлю механизма обратной связи.

Возрастание секреции пролактина во время кормления грудью требует, очевидно, дей­ствия пролактин-рилизинг-фактора, который пока еще окончательно не идентифициро­ван. Им может быть вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), так как он является мощным стимулятором секреции пролактина. Индуцируемое грудным кормлением повы­шение секреции пролактина блокируется антагонистами серотонина, такими как метизергид, что свидетельствуете влиянии серотонина на секрецию пролактина. Мощным стиму­лятором секреции пролактина является и ТРГ. Действительно, наименьшая доза ТРГ, спо­собная стимулировать секрецию ТТГ, одновременно стимулирует и секрецию пролакти­на. Однако в большинстве физиологических ситуаций секреция ТТГ и пролактина кон­тролируется независимо друг от друга: лактация не приводит к повышению секреции ТТГ, а первичный гипотиреоз редко сопровождается избыточной продукцией пролакти­на.

Концентрация пролактина повышается во время сна. Этот феномен предполагает существование в гипоталамусе входа для влияний высших центров. Секрецию пролак­тина, индуцируемую стрессом, можно заблокировать антагонистами опиатов, такими как налоксон, и она опосредуется, вероятно, эндогенными опиоидами. Действительно, морфин стимулирует секрецию пролактина, что может объяснять аменорею, встречающуюся у наркоманок, но на базальную секрецию пролактина антагонисты опиатов не влияют.

Гиперпролактинемия. Клинические проявлния. Избыток пролактина (ги­перпролактинемия) сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и может быть важ­ным признаком наличия аденомы гипофиза или поражения гипоталамуса. У 10_40% жен­щин с аменореей отмечается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галакто­реей имеются пролактинсекретирующие опухоли гипофиза.

Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен, по-видимому, инги­бированием гипоталамической секреции ЛГРГ, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ. Этот функциональный гипогонадизм можно рассматривать отчасти как физиологи­ческий (адаптивный) механизм, так как кормление грудью сопровождается снижением фертильности и более поздним возобновлением менструаций. В целом, чем выше уровень пролактина в плазме, тем больше вероятность аменореи. При менее выраженной гипер­пролактинемии у женщин отмечается нерегулярность менструаций или бесплодие из-за укороченной лютеальной фазы цикла. Недостаточность эстрогенов, сопровождающая ги­перпролактинемию, может привести к остеопорозу.

У мужчин избыток пролактина вызывает импотенцию и бесплодие. По данным ряда исследований, гиперпролактинемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% бесплодных мужчин. При повышении уровня пролактина содержание ФСГ и ЛГ у муж­чин снижается, концентрация тестостерона у них также часто снижается.

Галакторея, определяемая как выделение молока вне связи с послеродовым периодом, наблюдается у 30—90% женщин с гиперпролактинемией (см. гл. 332). Различия в частоте встречаемости этого признака отчасти объясняют разницей в тщательности опроса боль­ных. Галакторея может встречаться и в отсутствие гиперпролактинемии, особенно у ро­жавших женщин. Тем не менее галакторея зачастую служит важным указанием на избы­ток пролактина. При сочетании галактореи с аменореей гиперпролактинемия имеется у 75% женщин. У мужчин гиперпролактинемия редко вызывает гинекомастию или галакторею (см. гл. 332).

Дифференциальная диагностика. Избыток пролактина может быть свя­зан со следующими причинами: 1) автономной продукцией гормона (аденомы гипофиза); 2) уменьшением уровня дофамина или его ингибирующего действия (например, из-за па­тологии гипоталамуса или приема средств, блокирующих синтез, секрецию или действие дофамина); 3) наличием стимулов, преодолевающих нормальное дофаминергическое ин­гибирование (например, эстрогены или, возможно, гипотиреоз); 4) снижением клиренса пролактина (почечная недостаточность). Разграничить физиологические, фармакологичес­кие и патологические причины гиперпролактинемии с помощью какого-либо единствен­ного супрессивного теста невозможно (табл. 321-2).

У женщин концентрация пролактина (менее 20 нг/мл) несколько выше, чем у мужчин (менее 15 нг/мл). Во время беременности концентрация пролактина начинает возрастать со 11 триместра и достигает максимума к моменту родов. Максимальные цифры колеблют­ся от 100 до 300 нг/мл, но обычно ниже 200 нг/мл. Тест на беременность необходимо прово­дить у всех женщин с гиперпролактинемией и аменореей, равно как и только аменореей. После родов средняя концентрация пролактина снижается, но при каждом кормлении ре­бенка возрастает. Постепенно за несколько месяцев уменьшается как базальная, так и сти­мулируемая актом кормления концентрация пролактина; через 4—6 мес после родов ба­зальный уровень его нормализуется и больше не возрастает при кормлении грудью, не­смотря на его продолжение.

Больных с гиперпролактинемией следует тщательно расспрашивать о принимаемых лекарствах. Частой причиной гиперпролактинемии являются средства, блокирующие дей­ствие дофамина (например, фенотиазины, бутирофеноны, метоклопрамид) или снижаю­щие его уровень (например, метилдофа и резерпин). Прием таких средств редко сопровождается возрастанием концентрации пролактина выше 100 нг/мл, если нет почечной недо­статочности. Хотя высокие дозы эстрогенов вызывают гиперпролактинемию, прием перо­ральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогенов, не сопровождается повы­шением уровня пролактина

Таблица 321-2. Причины гиперпролактинемии

I. Физиологические состояния (беременность, ранние сроки кормления грудью, стресс, сон, раздражение сосков молочной железы)

II. Фармакологические средства

Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид)

Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин)

Эстрогены

Опиаты

III. Патологические состояния

Опухоли гипофиза [пролактиномы; аденомы, секретирующие ГР и пролактин; аденомы, секретирующие АКТГ и пролактин (синдром Нельсона и болезнь Кушинга); нефункционирующие хромофобные аденомы со сдавлением ножки гипофиза]

Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза (гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз; краниофарингиомы и другие опухоли; облучение черепа: перерезка ножки гипофиза; синдром «пустого» турецкого седла; сосудистая патология, включая аневризмы)

Первичный гипотиреоз

Хроническая почечная недостаточность

Цирроз печени

Травма грудной стенки (включая операционную и опоясывающий герпес)

Конечная стадия почечной недостаточности приводит к гиперпролактинемии у 70— 90% женщин и 25—60% мужчин. Это обусловливает гипогонадизм у части больных с по­чечной недостаточностью. Повышение уровня пролактина в таких случаях может опреде­ляться не только снижением его клиренса, но и увеличением секреции. Повышение концен­трации пролактина в сыворотке крови при циррозе печени объяснить трудно.

Причиной умеренного повышения концентрации пролактина в сыворотке может быть тяжелый первичный гипотиреоз. Это происходит либо за счет повышения уровня ТРГ, либо за счет снижения дофаминергического тонуса. Поскольку при первичном гипотирео­зе может наблюдаться и увеличение турецкого седла, имитирующее аденому гипофиза, тиреоидную функцию следует проверять у всех больных с повышенным уровнем пролак­тина в сыворотке крови. Изредка обратимое повышение концентрации пролактина в сы­воротке отмечается при первичной недостаточности надпочечников.

Если гиперпролактинемия развилась не на фоне беременности, послеродового состоя­ния или приема соответствующих лекарств, если больной не страдает циррозом печени, ги­потиреозом или почечной недостаточностью, то остается предполагать патологию гипофи­за или гипоталамуса. Эктопическая продукция пролактина внегипофизарными опухолями практически не встречается. Патология гипоталамуса или ножки гипофиза сопровождается умеренным повышением уровня пролактина (обычно ниже 150 нг/мл). Гиперпролактине­мия имеется у 20—50% больных с опухолями гипоталамуса.

Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) представляют собой либо маленькие опухоли, локализующиеся в паренхиме железы (так называемые микроа­деномы), либо крупные опухоли, вызывающие увеличение размеров гипофиза (макроаде­номы). Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза также могут вызывать умерен­ное повышение уровня пролактина вследствие сдавления ножки гипофиза и создания пре­пятствия для поступления дофамина в железу. Повышенный уровень пролактина обычно наблюдается и у больных акромегалией (у 25—45%), а также при синдроме Нельсона (опу­холь гипофиза после адреналэктомии у больных с болезнью Кушинга). При нелеченой болезни Кушинга гиперпролактинемия встречается реже.

Результаты лабораторных исследований. У всех больных с гипого­надизмом или галактореей необходимо определять уровень пролактина в сыворотке кро­ви. Если базальная концентрация пролактина повышена и доказано, что это небольшое ее увеличение (например, ниже 30 нг/мл) не связано со стрессом, целесообразно проводить дальнейшие исследования. Хотя какого-то одного теста для дифференциации причин ги­перпролактинемии не существует, все же уровень пролактина в сыворотке выше 300 нг/мл свидетельствует в пользу аденомы гипофиза; содержание пролактина в сыворотке выше 100 нг/мл в отсутствие беременности также обусловливается обычно аденомой гипофиза. Введение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, снижает уровень пролактина не­зависимо от причины его повышения и поэтому не может служить дифференциально диаг­ностическим тестом (рис. 321 -4). Стимуляционные тесты также не позволяют дифференци­ровать причины гиперпролактинемии. Например, у большинства больных с пролактиномами повышение уровня пролактина в ответ на ТРГ минимально или вообще отсутствует, тогда как в норме это повышение превышает 200%, а для больных с патологией гипотала­муса или принимающих дофаминблокирующие средства характерна промежуточная ве­личина (обычно наблюдается удвоение уровня пролактина в сыворотке). К сожалению, реакция на ТРГ слишком непостоянна, чтобы быть полезным тестом в каждом отдельном случае.

Всем больным с необъяснимой гиперпролактинемией необходимо производить кон­трастную компьютерную томографию (КТ) гипоталамуса и гипофиза или магнитную резонансографию (МРГ) этой области. При КТ-сканировании легко визуализируются макроаденомы гипофиза, но микроаденомы (менее 10 мм) увидеть сложнее. Если рентге­нологических изменений нет, то состояние квалифицируют как «идиопатическую гипер­пролактинемию», не исключая при этом возможности существования маленькой микро­аденомы. Томография турецкого седла — также ненадежный скрининг-тест на неболь­шие аденомы гипофиза, так как часто дает ложноположительные и ложноотрицатель­ные результаты.

Микропролактиномы не сопровождаются гипопитуитаризмом (не считая гипогона­дизма). При выявлении у больного с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией небольшого нарушения в гипофизе следует подозревать саркоидоз или другую патологию с во­влечением ножки гипофиза, а не микропролактиному. У больных с макропролактиномами или гипоталамическими нарушениями необходимо оценивать функцию гипофиза и проверять поля зрения.

Рис. 321 -4. Изменение концентрации пролактина в сыворотке крови у женщин с «идиопа­тической» гиперпролактинемией» после первичного приема бромкриптина в дозе 5 мг и на фоне поддерживающей терапии — по 7,5 мг в сутки. (По G. H. Besser, М. О. Thorner, Postgrad. Med. J, 1976,52:66.)

Пролактиномы. Патологические изменения. Пролактиномы —это наиболее частый вид функционирующих аденом гипофиза. Небольшие микроаденомы, о существовании которых при жизни больного и не подозревали, обнаруживают в 15—25% всех аутопсий; в 40% этих маленьких опухолей методами иммунологического окрашива­ния выявляют пролактин, но как часто они действительно секретировали данный гормон — неизвестно. Примерно 70% макроаденом, ранее считавшихся не4)ункционирующими, на самом деле являются пролактиномами. Пролактинсекретирующие карциномы гипофиза встречаются редко.

Размеры пролактиномы коррелируют с уровнем секреции гормона; в целом, чем круп­нее опухоль, тем выше уровень пролактина. Большие опухоли гипофиза с умеренным по­вышением уровня пролактина (50—100 нг/мл) — это не истинные пролактиномы. Они и проявляются своеобразно. Микропролактиномы сопровождаются только гиперпролакти­немией и гипогонадизмом, тогда как макропролактиномы могут изменять уровень и дру­гих гипофизарных гормонов и сопровождаться головной болью, изменением полей зре­ния и другими признаками структурных нарушений.

Клинические проявления. Микропролактиномы встречаются чаще, чем макропролактиномы, причем 90% больных с микропролактиномами — женщины, тогда как 60% больных с макропролактиномами — мужчины. Нерегулярность менструаций, аменорея и галакторея способствуют ранней диагностике опухоли, а это, вероятно, объяс­няет преимущественное выявление микроаденом именно у женщин. У большинства муж­чин с пролактиномами тоже отмечаются половые нарушения, но первой жалобой они бы­вают лишь в 15% случаев или меньше. Однако, хотя более позднее обращение мужчин за медицинской помощью объясняет, по-видимому, больший размер опухолей у них, нельзя исключить и более агрессивный рост опухоли у мужчин.

Эстрогены способствуют росту лактотрофов, но роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не установлена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые развивается на фоне приема контрацептивов или аменорея впервые развивается после их отмены. У некоторых из таких больных нерегулярность менструаций, обуслов­ленная пролактиномой, совпадает по времени с применением пероральных контрацепти­вов. Хотя аменорея после отмены этих препаратов встречается редко (примерно в 2% слу­чаев), примерно у 30% больных с такой аменореей (после отмены пилюль) имеются пролактиномы. Развитие галактореи у женщин в период приема пероральных контрацепти­вов оправдывает определение у них уровня пролактина. Примерно у 5—7% больных с про­лактиномой никогда не было менструаций (первичная аменорея), что делает эту опухоль важной курабельной причиной первичной аменореи. Пролактиномы могут расти во вре­мя беременности, и у 15% больных с пролактиномой диагноз впервые устанавливается в послеродовой период.

Желающие забеременеть женщины с пролактиномами требуют особого внимания. При медикаментозном лечении больных с микропролактиномами 95—98% срока беременнос­ти протекает без осложнений; в остальное время могут появиться головная боль или нару­шения полей зрения из-за увеличения опухоли, что редко требует специальной терапии. Бессимптомное увеличение микропролактином, судя по результатам рентгенологических исследований, встречается примерно у 5% больных. При макропролактиномах рост опу­холи в период беременности чаще дает осложнения. Симптомы увеличения размеров опу­холи встречаются примерно у 15% таких больных, хотя в отдельных группах эта цифра достигала 35%. У большинства больных симптомы роста опухоли появляются в I тримест­ре беременности.

Влияние беременности на секрецию пролактина у больных с пролактиномой проявля­ется по-разному. У некоторых больных, даже несмотря на рост опухоли, уровень пролак­тина в дальнейшем не увеличивается. Концентрацию последнего у женщин с пролактино­мами следует периодически определять на всем протяжении беременности. При заметном повышении уровня пролактина (более 300—400 нг/мл) во время беременности он обычно остается выше исходного и после родов, причем увеличивается вероятность роста опухо­ли. У больных со стабильной или снижающейся концентрацией пролактина во время бере­менности уровень гормона после родов может быть ниже, чем до беременности. У таких больных во время беременности может происходить инфаркт или инволюция аденом.

Лечение больных с пролактиномами требует учета естественной эволюции заболева­ния. Хотя крупные аденомы гипофиза вырастают из маленьких опухолей, большинство микроаденом не прогрессирует до макроопухолей. Сведения о естественной эволюции не леченых микропролактином неполны; у 90—95% больных уровень пролактина в сыворот­ке за 7-летний срок наблюдения остается стабильным или снижается. У большинства боль­ных с «идиопатической гиперпролактинемией» предположительно имеются маленькие микропролактиномы. У 30% таких больных уровень пролактина в сыворотке за 5-летний срок нормализуется без всякого лечения. При базальном уровне пролактина менее 40 нг/мл нормализация его содержания за этот срок отмечается у 60% больных.

Лечение. Не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Женщи­нам с микропролактиномами лечение необходимо, если они хотят забеременеть, если у них снижается либидо или беспокоит галакторея, если они хотят, чтобы менструации у них стали регулярными или имеется риск остеопороза. Мужчин с микропролактиномами сле­дует лечить при снижении потенции или либидо, а также в случае предъявления жалоб на бесплодие. При наличии макропролактином лечение требуется в большинстве случаев.

Антагонисты дофамина снижают концентрацию пролактина практически у всех боль­ных с гиперпролактинемией (см. рис. 321-4). Овуляторные циклы и фертильность восста­навливаются у 90% женщин пременопаузального возраста, что подчеркивает прямую связь между гиперпролактинемией и аменореей. В США в настоящее время единственным раз­решенным препаратом, эффективно снижающим уровень пролактина, является бромкриптин — производное алкалоидов спорыньи, обладающее свойствами агониста дофамина. Бромкриптин следует назначать дважды в день с пищей во избежание раздражения желу­дочно-кишечного тракта. Лечение нужно начинать с дозы 1,25 мг, принимаемой лежа, чтобы свести к минимуму побочные эффекты (тошнота, рвота, слабость, отек слизистой оболочки носа и постуральная гипотензия). Дозы постепенно повышают до 2,5 мг дважды в день (в среднем). Однако у некоторых больных с макропролактиномами для нормализа­ции уровня пролактина в сыворотке может потребоваться 15 мг бромкриптина в сутки. Хотя этот препарат и дорогостоящ, он эффективен при всех формах гиперпролактинемии, а часто снимает и галакторею, не связанную с гиперпролактинемией. Один раз в день можно вводить перголид — длительно действующий агонист дофамина, но в США он не при­меняется. Хотя перголид и бромкриптин дают сходные побочные эффекты, отдельные боль­ные переносят только один из этих препаратов.

Рис. 321-5. Фронтальная КТ-сканограмма мужчины с крупной пролактинсекрети­рующей макроаденомой (верхний край опухоли пока­зан стрелками). а — до лечения; б — через 1 год после начала лечения бромокриптином. (По Molitch et al.).

У больных с микропролактиномами с одним из вышеперечисленных показаний к ле­чению бромкриптин является средством выбора. Почти у всех, кто переносит этот препа­рат, концентрации пролактина нормализуются обычно через несколько дней после начала приема полной лечебной дозы (см. рис. 321-4). Менструации восстанавливаются, как пра­вило, в течение 2 мес, однако иногда нарушения сохраняются на срок до 1 года. Поскольку беременность может наступить и в отсутствие нормальных менструаций, до установления их регулярности рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами. В этом слу­чае при наступлении беременности бромкриптин можно отменить уже в первом безмен­струальном периоде. Однако применение бромкриптина во время беременности не сопря­жено с увеличением риска врожденных пороков или выкидыша. Эффект бромкриптина обычно нестабилен, но у 15—17%о больных с микропролактиномами нормальная концен­трация пролактина сохраняется и после отмены препарата.

У больных с макропролактиномами бромкриптин обычно снижает уровень пролакти­на в сыворотке и может уменьшать массу опухоли. Концентрация тестостерона у мужчин начинает увеличиваться через 3 мес, а через 6—8 мес может достигать нормы. У некоторых больных нормализуется и число сперматозоидов.

Одна из групп больных с крупными пролактиномами, супраселлярно распространен­ными (средний уровень пролактина 1441 нг/мл у женщин и 3451 нг/мл у мужчин) пред­ставляет особый интерес. Хотя у 96% больных уровень пролактина снизился на 10% от исходного, у большинства не произошло его нормализации, несмотря на дозы бромкриптина от 7,5 до 20 мг/сут. Нарушения полей зрения уменьшились у 90% больных (рис. 321 -5). Таким образом, бромкриптин может служить средством выбора у больных с небольши­ми макропролактиномами. Однако у больных с более крупными опухолями, у которых сохраняются нарушения полей зрения или симптомы гиперпролактинемии, а также у жен­щин с крупными опухолями, желающими забеременеть, бромкриптин в качестве единствен­ного средства лечения не рекомендуется. У таких больных рост опухоли может возобно­виться после отмены бромкриптина, будь то из-за небрежности, беременности или возни­кновения заболеваний, при которых его применение противопоказано. Крупные нефун­кционирующие аденомы гипофиза, сопровождающиеся гиперпролактинемией из-за сдав­ления ножки гипофиза, обычно не уменьшаются под действием бромкриптина, хотя кон­центрация пролактина нормализуется. У больных с крупными пролактиномами, резистен­тными к бромкриптину и другим лечебным средствам, некоторого эффекта можно добить­ся с помощью тамоксифена — антагониста эстрогенов.

После транссфеноидальной резекции микропролактином концентрация пролактина в сыворотке крови нормализуется обычно за 24 ч у 80—90% больных. Эта операция дает небольшой процент осложнений и смертности. К сожалению, частота рецидивов после «ус­пешной» операции составляет в среднем 17%, а за 6 лет может достигать 40%. Операция для женщин с микропролактиномами является разумной альтернативой только в случае их же­лания забеременеть и при непереносимости агонистов дофамина или отказе от их приема.

Операция в сочетании с приемом бромкриптина и/или облучением показана всем боль­ным с макропролактиномами при супраселлярном распространении опухоли и сохране­нии нарушений полей зрения, и особенно если такие женщины хотят забеременеть. Однако у больных с макропролактиномами хирургическая резекция опухоли, будь то транссфено­идальная или транскраниальная, редко обеспечивает выздоровление. Концентрация про­лактина нормализуется примерно у 30% больных, но даже в этих случаях частота рециди­вов может достигать 80%. Всем больным, у которых уровень пролактина после операции не нормализовался, следует назначать длительную терапию бромкриптином и/или приме­нять облучение.

Общепринятая лучевая терапия [4500 с Гр (4500 рад) за 25 дней] по поводу пролакти­ном приводит к медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови. Че­рез 2 года — 10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется примерно у 30% больных. Облучение больных с микропролактиномами не рекомендуется из-за опасности развития у них гипопитуитаризма. Лучевая терапия служит полезным дополнением хи­рургического или консервативного лечения больных с макроплактиномами; дальнейший рост опухоли обычно прекращается, а примерно у 50% больных размер ее уменьшается. Такая терапия обычно предотвращает рост опухоли во время последующих беременнос­тей. хотя отмечены и исключения из этого правила.

Для лечения больных с микропролактиномами без супраселлярного распространения или после-хирургического уменьшения массы крупных опухолей можно применять облу­чение тяжелыми частицами (протоны или альфа-частицы). Эту форму терапии предпочи­тают и отдельные больные с микропролактиномами. Однако отдаленные результаты тако­го способа лечения больных с пролактиномами неизвестны.

Недостаточность пролактина. Недостаточность пролактина проявляется неспособ­ностью к лактации. Этот признак часто служит ранним указанием на пангипопитуита­ризм, развившийся вследствие разрушения гипофиза в периродовой период. Латеральные крылья гипофиза имеют ненадежное кровоснабжение; большинство же лактотрофов рас­полагается именно в этих областях. Во время беременности над гипертрофированными и гиперплазированными лактотрофами нависает опасность некроза. При развитии систем­ной гипотензии, что имеет место в условиях послеродового кровотечения, гипертрофиро­ванные и гиперплазированные лактотрофы могут подвергаться инфаркту (синдром Шихена). Больные сахарным диабетом предрасположены к инфаркту гипофиза в периродовом периоде даже в отсутствие значительного кровотечения. На поздних стадиях беремен­ности может развиться и аутоиммунное разрушение гипофиза (лимфоцитарный гипофизит).

С помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического определения про­лактина нельзя разграничить его нормальные и низкие концентрации. Поэтому для диаг­ностики недостаточности пролактина необходимо применять стимуляционные тесты. Воз­растание уровня пролактина в сыворотке после введения ТРГ или хлорпромазина менее чем на 200% указывает на недостаточность пролактина. При наличии последней необхо­димо определять уровень других гипофизарных гормонов, равно как и искать другие про­явления гипопитуитаризма.