Гонадотропины

Физиология. Гонадотропины — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующнй гормон (ФСГ) — секретируются гонадотрофами (см. также гл. 330 и 331). Эти клетки, на долю которых приходится около 10% питуицитов, разбросаны по всей передней доле гипофиза и часто располагаются вблизи от лактотрофов. Большинство гонадотрофов продуцирует как ЛГ, так и ФСГ, хотя отдельные клетки вырабатывают только один из этих гормонов.

ЛГ и ФСГ представляют собой гликопротеидные гормоны. Они имеют сходные раз­меры (мол. масса около 30 000), обладают одинаковыми -субъединицами, которые входят также в состав ТТГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), но разными бета-субъединицами. Альфа- и бета-цепи кодируются разными генами, располагающими­ся на разных хромосомах, причем альфа-цепи часто продуцируются в избытке. Содержа­ние углеводов в молекуле влияет на ее судьбу в организме и длительность действия и может меняться в течение менструального цикла. Хотя и ФСГ, и ЛГ секретируются импульсно, больший период полужизни ФСГ (3—4 ч по сравнению с 50 мин для ЛГ) определяет мень­шие колебания его концентрации па протяжении суток. ФСГ и ЛГ регулируют функцию яичников и семенников.

ФСГ стимулирует рост клеток гранулезы в фолликуле яичника и контролирует обра­зование в этих клетках эстрогенов. ЛГ же стимулирует продукцию андрогенов клетками теки яичников. Эти андрогены диффундируют в клетки гранулезы, где превращаются в эстрогены. Уровень основного эстрогена —эстрадиола — в плазме достигает максимума примерно за 1 день до выброса ЛГ, который в свою очередь «запускает» овуляцию. После овуляции ЛГ принимает участие в образовании желтого тела. Если произошло зачатие, то для сохранения беременности необходимость в гонадотропной функции гипофиза oтпада­ет.

В семенниках ЛГ служит главным регулятором продукции тестостерона клетками Лейдига. ФСГ вместе с тканевым тестостероном стимулирует продукцию сперматозоидов. Таким образом, для нормального сперматогенеза необходимы оба гормона —ЛГ и ФСГ, а для продукции тестостерона — только ЛГ.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ, гонадотропин-рилизинг-гор­мон) представляет собой декапептид, вырабатывающийся дугообразными ядрами гипо­таламуса и регулирующий секрецию как ЛГ, так и ФСГ. ЛГРГ присутствует и в других областях головного мозга, а также в гонадах. Секрецию ЛГРГ стимулирует, по-видимому, норадреналин и тормозят дофамин и эндорфины.

ЛГРГ, взаимодействуя с обладающими высоким сродством к нему гинофизарными рецепторами, стимулирует продукцию и секрецию ЛГц ФСГ, причем этот процесс опосре­дуется повышением концентрации кальция в цитозоле и, возможно, цАМФ. Реакция ги­пофиза на ЛГРГ на протяжении жизни существенно варьирует. ЛГРГ и гонадотропины впервые появляются у 10-недельного плода. В первые 3 мес после рождения гипофиз живо реагирует на ЛГРГ. Затем чувствительность к ЛГРГ снижается до начала пубертатного периода. Перед его наступлением реакция ФСГ на ЛГРГ оказывается большей, чем реак­ция ЛГ. С началом пубертатного периода чувствительность к ЛГРГ возрастает и устанав­ливается импульсная секреция ЛГ, раньше всего проявляющаяся во время сна. В последу­ющие стадии пубертатного периода и на протяжении репродуктивного периода импульс­ная секреция происходит в течение всего дня, причем выбросы ЛГ выше, чем ФСГ. После менопаузы концентрации ФСГ и ЛГ увеличиваются и уровень ФСГ превышает уровеньЛГ. ЛГРГ может и непосредственно влиять на гонады, снижая в них число рецепторов кЛГ, ФСГ и пролактину.

Импульсная секреция ЛГРГ обусловливает импульсную секрецию ЛГ и ФСГ, по пос­тоянное введение ЛГРГ и его аналогов приводит к снижению секреции гипофизарных го­надотропинов. Этот феномен с успехом используют при лечении опосредованною гона­дотропинами преждевременного полового созревания. Для этого постоянно вводят ЛГРГ или его аналоги. И наоборот, у обезьян с экспериментальным повреждением гипоталаму­са и у людей с недостаточностью ЛГРГ импульсное введение этого фактора способствует восстановлению менструального цикла или нормализации продукции сперматозоидов и тестостерона.

Механизмы обратной связи между половыми стероидами и гипоталамусом и гипофи­зом подробно рассмотрены в гл. 330 и 331. Низкие дозы эстрогенов уменьшают частоту импульсов ЛГРГ и, что более важно, реакцию гипофиза на ЛГРГ. Наиболее четко этот феномен проявляется у кастрированных лиц или у женщин в постменопаузе, когда уро­вень гонадотропинов повышен. Однако длительное повышение концентрации эстрогенов формирует в системе обратной связи положительный сигнал, который стимулирует секре­цию ЛГРГ и ЛГ. Именно этот феномен и определяет преовуляторный выброс ЛГ. С сере­дины и до конца пубертатного периода чувствительность ЛГРГ к такому положительному сигналу в системе обратной связи возрастает.' Высокие концентрации прогестерона снижа­ют частоту импульсов ЛГРГ и в меньшей степени ослабляют реакцию гипофиза на этот фактор. У кастрированных мужчин введение тестостерона обычно приводит к снижению концентрации ЛГ до неопределимого уровня; реже снижается и концентрация ФСГ до нормального (но не до неопределимого) уровня. Основным физиологическим ингибито­ром секреции ФСГ является, вероятно, продуцируемый семенниками и яичниками пеп­тид ингибин. Снижение частоты импульсов секреции ЛГ под влиянием тестостерона обус­ловлено, по-видимому, его непосредственным действием на высвобождение ЛГРГ; кро­ме того, тестостерон превращается в эстрадиол, который снижает реакцию гипофиза на ЛГРГ.

Определение гоиадотропииов. В климактерическом периоде у женщин и у мужчин с первичным гипогонадизмом недостаточность половых желез обусловливает выраженное повышение концентраций ФСГ и ЛГ, формируя эндогенный стимуляцион­ный тест. Такое повышение уровнен гонадотропинов указывает на адекватность гонадо­тропной функции гипофиза. С другой стороны, определять гонадотропины у женщин с овуляторными циклами и у мужчин с нормальным сперматогенезом целесообразно лишь в редких случаях. При недостаточности половых желез, сопровождающейся снижением концентрации тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, определение гонадотропи­нов помогает разграничить первичный гипогонадизм от центрального (вторичного, гипогонадотропного). высокий уровень гонадотропинов свидетельствует о первичной недо­статочности гонад, а низкий или нормальный уровень — о патологии гипоталамуса или гипофиза (см. гл. 320).

Гипогонадотропный (центральный, вторичный) гипогонадизм. Недостаточность гона­дотропинов может иметь место уже сразу после рождения, являясь врожденным или на­следственным нарушением. Синдром Каллманна наследуется как дефект единичного гена, у мужчин проявляется тяжелее, чем у женщин, и характеризуется гонадотропной недоста­точностью, часто сочетающейся с аносмией и анатомическими аномалиями. Этот синдром обусловливается, по-видимому, недостаточностью ЛГРГ, так как секреция гонадотропи­нов в ответ на введение ЛГРГ после соответствующей подготовки у большинства больных сохраняется. Часто встречаются и приобретенные нарушения продукции ЛГРГ: гиперпролактинемнческая аменорея связана с торможением секреции ЛГРГ вследствие, вероятно. повышения уровня дофамина в гипоталамусе. Секреция ЛГРГ снижается также при нерв­ной анорексии и голодании. Недостаточность гонадотропинов может относительно рано развиваться у больных с крупными аденомами гипофиза. Она встречается и при полигландулярной эндокринной недостаточности, обусловленной, вероятно, аутоиммунными про­цессами (см. гл. 334), а также у больных с гемохроматозом.

Больным с недостаточностью ЛГРГ. желающим иметь потомство, может помочь им­пульсное введение ЛГРГ или его аналогов. Если недостаточность гонадотропинов обус­ловлена первичной патологией гипофиза, то для восстановления фертильности следует вводить ФСГ(метотропин) и хорионический гонадотропин (гормон, обладающий актив­ностью ЛГ).

Эктопическая секреция гонадотропинов и гонадотроииисекретирующие опухоли. Эк­топическая продукция гонадотропинов (обычно ХГЧ) может осуществляться герминома­ми несеминомного типа (см. гл. 297), карциномами легких, гепатомами и другими опухо­лями. В этих случаях у детей иногда возникает преждевременное половое созревание, а у взрослых мужчин-- гинекомастия. У женщин четкий клинический синдром в таких случа­ях отсутствует. Гонадотропинсекретирующие опухоли гипофиза, которые ранее считались редкими, встречаются, как теперь известно, довольно часто. При иммунологическом окрашивании гонадотропины или их субъединицы обнаруживаются примерно в 4% всех аденом гипофиза; как часто эти опухоли секретируют гонадотропины, неясно.

ФСГ-секретирующие аденомы гипофиза — это крупные опухоли, чаще всего выяв­ляющиеся у мужчин со сниженным либидо, низкой концентрацией тестостерона в сыво­ротке крови и нормальным уровнем пролактина. Если не подозревать аденому гипофиза, то повышенную концентрацию ФСГ можно ошибочно расценить как признак пер­вичного гипогонадизма. Большинство таких опухолей секретируют избыточное коли­чество бета-субъединицы ФСГ, и у 40% больных после введения ТРГ секреция ФСГ по­вышается. У здоровых лиц и больных с первичным гипогонадизмом секреция ФСГ пос­ле введения ТРГ не возрастает. Несмотря на нормальную или повышенную концентра­цию ЛГ у этих больных, уровень тестостерона снижен, но нормально реагирует на введе­ние ХГЧ. Это указывает на биологическую неактивность ЛГ, определяемого радиоим­мунологическим методом, или на перекрестную реактивность вследствие гиперпродук­ции субъединиц.

ЛГ-секретирующие аденомы гипофиза обычно тоже имеют крупные размеры и харак­теризуются повышением уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови больного на фоне нормальной или сниженной концентрации ФСГ. Нередко у подобных больных выявляют частичный гипопитуитаризм. Гонадотропинсекретирующие аденомы гипофиза часто до­вольно трудно диагностировать у женщин в постменопаузальном периоде, так как в этих случаях уровень гонадотропинов повышен просто вследствие менопаузы.