ГЛАВА 137. ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Мартин С. Хирш (Martin S. Hirsch)

Определение. Вирус цитомегалии первоначально был выделен у пациентов с врожденной цитомегалией, или инклюзионной болезнью. В настоящее время общепризнано, что вирус представляет собой важный патогенный фактор во всех возрастных группах. Кроме того, что он вызывает тяжелые врожденные пороки, он является причиной широкого спектра расстройств, встречающихся у детей бо­лее старшего возраста и взрослых. Причем характер этих расстройств варьи­рует от субклинически протекающей инфекции или синдрома мононуклеоза у в целом здоровых людей до генерализованной инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом. Вирус цитомегалии человека — один из нескольких родственных видоспецифичных вирусов, вызывающих сходную болезнь у различных животных. Все эти заболевания сопровождаются образованием характерных крупных клеток. Отсюда и название — цитомегаловирус.

Этиология. Вирус цитомегалии — представитель группы вирусов герпеса. Вирион состоит из двойной спиралевидной ДНК, белкового капсида и липопротеидной оболочки. Как и другие представители группы вирусов герпеса, вирус цитомегалии имеет икосаэдрическую симметрию, реплицируется в клеточном ядре и может вызывать либо литическую и продуктивную, либо латентную инфекцию. От других вирусов герпеса вирус цитомегалии отличается по некото­рым биологическим свойствам, таким как спектр восприимчивых организмов и тип индуцируемой цитопатологии. Репликация вируса сопровождается появле­нием больших внутриядерных включений и цитоплазматических включений мень­ших размеров. В организме вирус, по всей видимости, может реплицироваться в клетках различных типов. В культуре тканей он растет преимущественно на культуре фибробластов. Обладает ли вирус онкогенными свойствами in vivo, неясно. В редких случаях он способен трансформировать фибробласты, удалось даже идентифицировать геномтрансформирующие фрагменты.

Эпидемиология. Вирус цитомегалии распространен повсеместно. Приблизи­тельно 1% новорожденных в США инфицирован им, а в развивающихся странах процент заражения еще выше. Совместное проживание больших групп людей и низкий уровень личной гигиены облегчают распространение заболевания на его ранних стадиях. Нередки перинатальная и ранняя детская заболеваемость. Вирус может находиться в молоке, слюне, испражнениях и моче. Передача вируса была обнаружена в однодневных детских центрах среди детей младшего возраста.

Распространения вируса почти не происходит при случайных контактах, для его передачи необходимо длительное общение с инфицированным. Среди подростков и молодежи ЦМВ часто передается половым путем. Не редкость бессимптомное носительство вируса в семенной жидкости или в секрете шейки матки. Антитела к ЦМВ выявлены у 100% женщин-проституток и сексуально активных мужчин-гомосексуалистов. Трансфузия цельной крови или некоторых ее препаратов, содержащих жизнеспособные лейкоциты, также может служить путем передачи вируса с частотой 2—10% на единицу трансфузии.

Будучи инфицированным, человек остается вирусоносителем в течение всей жизни. Чаще всего заболевание протекает латентно. Однако при нарушении иммунных механизмов, опосредованных Т-лимфоцитами (после трансплантации органов, при лимфоидных опухолях, некоторых приобретенных иммуыодефицитных состояниях), развиваются синдромы реактивации ЦМВ.

Патогенез. Причиной врожденной цитомегаловирусной инфекции может слу­жить либо первичная инфекция, либо реактивация вируса у матери. Однако инфекция плода или новорожденного, проявляющаяся клинически, практически всегда является следствием первичной инфекции матери. Факторы, определяющие тяжесть течения врожденной инфекции, неизвестны. При недостаточной способ­ности организма продуцировать преципитирующие антитела и стимулировать адек­ватный Т-клеточный ответ на ЦМВ заболевание, как правило, протекает тяжелее.

Развитие первичной инфекции в позднем детском или юношеском возрасте часто сопровождается, выраженной реакцией Т:лимфоцитов, что может способ­ствовать возникновению синдрома мононуклеоза, сходного с тем, который наблю­дают после заболевания, вызванного вирусом Эпстайна—Барра (см. гл. 138). Отличительным признаком этих инфекций является появление атипических лим­фоцитов в периферической крови. Эти клетки представляют собой преимуще­ственно активированные Т-лимфоциты цитотоксического супрессорного фено­типа. Поликлональная активация вирусом В-клеток приводит к появлению ревма­тоидных факторов и других аутоантител во время мононуклеоза цитомегало­вирусной этиологии.

Попав в организм, вирус вызывает клинически явную или бессимптомно протекающую инфекцию и сохраняется в тканях неопределенно долгое время. Локализация персистирующего вируса или латентной инфекции неизвестна. Вероятно, передача вируса во время переливания крови или трансплантации органов указывает на то, что вирус длительно пребывает в этих тканях, не проявляя себя клинически. Морфологические исследования умерших свиде­тельствуют о том, что латентная инфекция может локализоваться в легких, слюнных железах и толстом кишечнике.

Угнетение Т-клеточной реакции макроорганизма вследствие какого-либо за­болевания или ятрогенного иммуносупрессивного состояния способствует реак­тивации латентного вируса, что в свою очередь сопровождается появлением различных синдромов. Хроническая антигенная стимуляция, как, например, после трансплантации тканей, в условиях иммуносупрессии, видимо, является идеальной ситуацией для активации вируса и заболеваний, им индуцируемых. Влияние некоторых особенно мощных супрессоров Т-клеточного иммунитета, таких как антитимоцит-глобулин, обусловливает высокую частоту развития клинически зна­чимых синдромов, которые могут сопровождать либо первичную, либо реактивированную инфекции. Сам по себе вирус может способствовать дальнейшему снижению реактивности Т-лимфоцитов, что часто предшествует суперинфекции, вызванной такими условно-патогенными микроорганизмами, как Pneumocystis carinii. ЦВМ и пневмоцисты часто выделяют у больного с ослабленным иммуни­тетом, страдающего тяжелой интерстициальной пневмонией.

Патологические изменения. Эпителиальные кл&тки, пораженные вирусом ци­томегалии, в 2—4 раза крупнее окружающих клеток и часто содержат рас­полагающиеся эксцентрично и окруженные светлым ореолом внутриядерные включения размером 8—10 мкм. Это делает клетку похожей на «глаза совы». Иногда обнаруживают более мелкие гранулярные цитоплазматические включения. Цитомегалические клетки локализуются в самых разных органах, включая слюнные железы, легкие, печень, почки, кишечник, поджелудочную железу, над­почечники и центральную нервную систему.

Клеточный воспалительный ответ на инфекцию затрагивает плазменные клетки, лимфоциты и моноциты-макрофаги. Иногда можно зарегистрировать гранулематозные реакции, в особенности в печени. Развитию цитомегаловирусной инфекции могут способствовать иммунопатологические реакции. У инфицирован­ных детей выявляли иммунные комплексы, ассоциированные иногда с гломерулопатиями, вызванными вирусом цитомегалии. Гломерулопатию, характеризующуюся отложением иммунных комплексов, обнаруживали у больных, инфицированных вирусом после трансплантации почек.

Клинические проявления. Врожденная цитомегаловирусная инфекция. Инфекционный процесс у плода может протекать бессимптомно или принимать тяжелую форму генерализованной инфекции. Цитомегалия, или инклюзионная болезнь, развивается у 5% инфицированных плодов и встречается у детей, родившихся от матерей, инфицированных во время беременности. Наиболее характерными клиническими признаками являются петехии, гепатоспленомегалия и желтуха (встречаются у 60—80% больных). В 30—50% случаев наблюдают микроцефалию с церебральной кальцификацией или без нее, внутриматочное замедление роста плода и преждевременные роды. Реже встре­чаются паховые грыжи и хориоретинит. При лабораторных исследованиях вы­являют (представлены в порядке уменьшения частоты регистрации) повышение уровней IgM в сыворотке (более 200 мг/л), атипичный лимфоцитоз, возрас­тание активности печеночных трансаминаз в сыворотке, тромбоцитопению, гипербилирубинемию, увеличение содержания белка в спинномозговой жидкости (более 200 мг/л). Прогноз болезни у детей, находящихся в тяжелом состоянии, неблагоприятный; смертность достигает 20—30%. Лишь отдельным больным удается избежать снижения интеллекта и слуха в последующие годы. Цито-мегалию у детей следует дифференцировать от сифилиса, краснухи, токсоплаз-моза, герпетической и энтеровирусной инфекции и бактериального сепсиса.

В большинстве случаев врожденная цитомегаловирусная инфекция не прояв­ляется клинически при рождении ребенка. В 5—25% случаев у детей с бес­симптомно протекающей инфекцией в последующие несколько лет жизни раз­виваются выраженные психомоторные, слуховые дефекты и аномалии глаз и зубов.

Перинатальная цитомегаловирусная инфекция. Зара­жение новорожденного вирусом цитомегалии происходит во время родов при прохождении им инфицированных родовых путей или в постнатальный период при кормлении ребенка материнским молоком. Заражаются приблизительно 40— 60% новорожденных, вскармливаемых грудным молоком серопозитивных матерей в течение 1 мес. Возможность ятрогенной передачи вируса при переливании новорожденным инфицированной крови требует обязательного исследования препаратов крови перед ее использованием. У большинства новорожденных, инфицированных в момент или после родов, симптомы болезни проявляются не сразу. Однако подверженность ребенка затяжным интерстициальным пнев­мониям позволяет заподозрить возможность инфицирования вирусом цитомегалии в перинатальном периоде, особенно у недоношенных детей. Хотя нельзя исключить и такие возбудители инфекции, как Chlamydia trachomatic, P. carinii, Ureaplasma urealyticum. У детей развиваются аденопатия, гепатит, анемия, атипический лимфоцитоз, появляется сыпь; они плохо прибавляют в весе. Выделение вируса часто продолжается в течение нескольких месяцев или даже лет.

Цитомегаловирусный мононуклеоз. Наиболее частое клини­ческое проявление инфекции у соматически здорового пациента, пережившего неонатальный период, — синдром мононуклеоза с отрицательными гетерофильными антителами. Он может развиться спонтанно или после переливания пре­паратов крови, содержащих лейкоциты. Несмотря на то что заболевают люди всех возрастов, синдром мононуклеоза чаще встречается у сексуально активных молодых людей. Инкубационный период составляет от 20 до 60 дней, дли­тельность заболевания — 2—6 нед. Синдром мононуклеоза характеризуется продолжительной лихорадкой, ознобами, быстрой утомляемостью, недомоганием, болями в мышцах, головными болями; нередко развивается спленомегалия. Экссудативный фарингит и увеличение шейных лимфатических узлов наблюдаются редко, что отличает данное заболевание от инфекционного мононуклеоза, выз­ванного вирусом Эпстайна — Барра. У некоторых больных после введения ампицилина может появиться сыпь, напоминающая таковую при краснухе. Реже развиваются интерстициальная или сегментарная пневмонии, миокардит, плеврит, артрит или энцефалит. В отдельных случаях течение мононуклеоза, вызванного вирусом цитомегалии, может осложниться синдромом Гийена — Барре. При лабораторных исследованиях выявляют относительный лимфоцитоз в перифери­ческой крови, причем количество атипичных лимфоцитов превышает 10%.

Общее количество лейкоцитов может быть понижено, находиться в пределах нормы или заметно повышено. Хотя выраженная желтуха развивается редко, часто можно обнаружить умеренное повышение уровней трансаминазы и щелоч­ной фосфатазы в сыворотке. Гетерофильные антитела отсутствуют. Однако транзиторные иммунологические изменения (наличие криоглобулинов, ревматоидных факторов, холодовых агглютининов и антинуклеарных антител) не редкость. Течение заболевания часто осложняется гемолитической анемией, тромбоцитопенией и гранулоцитопенией.

Большинство пациентов выздоравливают полностью, хотя в течение нес­кольких месяцев их может беспокоить инфекционная астения. Экскреция вируса с мочой, выделениями половых путей или слюной продолжается на протяжении месяцев и даже лет. В редких случаях у пациентов могут повторяться эпизоды лихорадки и недомогания, сопровождаемые иногда нарушениями функции веге­тативной нервной системы, например приступами обильного потоотделения или приливами.

Цитомегаловирусная инфекция у больных с ослаб­ленным иммунитетом. Вирус цитомегалии, по-видимому, является наи­более распространенным и значимым патогенетическим агентом, осложняющим операции по трансплантации органов. При трансплантации почек, сердца и печени вирус цитомегалии вызывает у реципиента лихорадку, лейкопению, ге­патит, пневмонит, колит и ретинит. Максимальный риск развития подобных осложнений наблюдается на протяжении 1—4 мес после трансплантации, хотя ретинит часто выступает в качестве позднего осложнения. Складывается впе­чатление, что относительный риск заболевания выше после первичного инфи­цирования, чем после реактивации вируса. Однако последнее встречается зна­чительно чаще, поскольку популяция серонегативных реципиентов органов от сероположительных доноров относительно мала. Поэтому общая заболеваемость вследствие реактивации вируса может быть равна заболеваемости после первич­ного инфицирования. Клинические проявления заболевания связаны со степенью иммуносупрессии. У больных, получающих некоторые иммуносупрессивные пре­параты, такие как антитимоцит-глобулин, инфекция протекает тяжелее, чем у тех, кому назначены другие медикаментозные средства, например циклоспорин А.

Пневмония, вызванная вирусом цитомегалии, развивается приблизительно у 20% больных, перенесших операцию по пересадке костного мозга. Смертность в этой группе пациентов составляет 88%. Максимальный риск наблюдается между 5-й и 13-й неделей после трансплантации. Имеют значение также такие факторы риска, как степень иммуносупрессии, острая посттрансплантационная болезнь «трансплантат — хозяин», пожилой возраст, положительные резуль­таты серологических исследований до трансплантации, трансфузия гранулоцитов.

Было установлено, что вирус цитомегалии является важным патогене­тическим фактором у больных СПИДом. Цитомегаловирусную инфекцию можно рассматривать в качестве постоянного спутника синдрома приобретенного иммунодефицита, зачастую вызывающего генерализацию заболевания, что при­водит к смерти больного. Не исключено, что иммуносупрессия, вызванная виру­сом цитомегалии, обусловливает Т-лимфоцитарную недостаточность, пусковым этиологическим фактором которой является ретровирус.

Цитомегаловирусная инфекция у лиц с ослабленным иммунитетом начинается с продолжительной лихорадки, недомогания, анорексии, утомляемости, ночных потов, атралгий или миалгий. Нарушается функция печени, развиваются лейко­пения, тромбоцитопения, атипичный лимфоцитоз. Признаками поражения дыха­тельной системы являются тахипноэ, гипоксия и непродуктивный кашель. При рентгенологическом обследовании в легких обнаруживают двусторонние интер­стициальные или ретикулонодулярные инфильтраты, появляющиеся на периферии нижних долей легких, а затем распространяющиеся центрально и вверх. Реже можно встретить локальные сегментарные, нодулярные и альвеолярные изме­нения. Для постановки диагноза необходима биопсия легких, так как ни пери­ферическая экскреция вируса, ни высокий титр антител не позволяют получить достаточно информации для подтверждения этиологии заболевания. Цитомегало­вирусную инфекцию следует дифференцировать от инфекции, вызванной Р. carini, другими вирусными, бактериальными или грибковыми патогенными агентами, легочного кровотечения, повреждения легких вследствие воздействия радиации или под влиянием цитотоксических препаратов.

Цитомегаловирусное поражение желудочно-кишечного тракта может быть локальным или обширным. Оно встречается только у лиц с ослабленным иммунитетом. Язвы пищевода, желудка, тонкого или толстого кишечника могут привести к кровотечению или перфорации. Цитомегаловирусная инфекция может усугубить течение язвенного колита, вызвать развитие гепатита, холецистита.

Вирус цитомегалии редко вызывает менингоэнцефалит, по крайней мере у лиц, не имеющих предрасположенности к данному заболеванию. Однако у больных СПИДом Цитомегаловирусная инфекция сопровождается хроническим энцефалитом и подострой энцефалопатией, характеризующейся летаргическим состоянием, социальной апатией, переходящей в течение нескольких недель или месяцев в деменцию. Несмотря на то что включения вируса цитомегалии были обнаружены у больных, умерших от энцефалопатии, вызванной СПИДом, роль вируса при этом неясна (см. гл. 257).

Ретинит, вызванный вирусом цитомегалии, является причиной слепоты у лиц с ослабленным иммунитетом, включая больных СПИДом и лиц, перенесших операцию по трансплантации органов. Сначала на сетчатке появляется небольшое помутнение. Это участки гранулярного некроза, имеющие тенденцию к распространению. В дальнейшем патологический процесс осложняется крово­излияниями, утолщением стенок сосудов и отеком сетчатки (рис. 137-1 на цв. вкл.). Цитомегаловирусную инфекцию следует отличать от других причин ретинопатии, включая токсоплазматоз, кандидоз и герпетическую инфекцию.

Потенциально смертельные заболевания, как правило, сопровождаются стойкой вирусемией и множественным поражением систем органов. В качестве сопутствующих можно рассматривать прогрессирующие инфильтраты легких, панцитопению, гиперамилаземию и гипотензию. Возможно присоединение бакте­риальных, грибковых или протозойных суперинфекций. На аутопсии можно обна­ружить обширные участки некроза надпочечников с включениями вируса цито­мегалии, а также поражение других внутренних органов.

У лиц, перенесших трансплантацию почки, вирус цитомегалии может вызвать дисфункцию трансплантата. Однако патогенетический механизм при этом отличен от прямого цитопатического влияния. Инфекционный процесс может сопровождаться гломерулопатией, формирующейся под воздействием иммунных комплексов, которую, однако, следует отличать от истинного отторжения транс­плантата, так как в первом случае применение иммуносупрессоров неэффективно. Серьезным доказательством в пользу цитомегаловирусного происхождения гломерулопатии служат вирусемия и патологическая инверсия соотношения суб­популяций Т-лимфоцитов. Однако точная диагностика основана на результатах биопсии почки.

Диагностика. Диагноз цитомегаловирусной инфекции не может быть одно­значно установлен на основании только клинических данных. Диагностика долж­на основываться на изоляции вируса из соответствующего клинического матери­ала, обнаружении четырехкратного или более повышения уровней антител или стойкого сохранения повышенных уровней титра антител. Выделение вируса во внешнюю среду или вирусемию выявляют при культивировании исследуемого материала на монослое фибробластов человека. Если титр вируса высок, как это нередко бывает в случае врожденной диссеминированной инфекции или у больных СПИДом, то характерный цитопатический эффект может быть обнару­жен уже через несколько дней. Однако в некоторых ситуациях, как, например, при цитомегаловирусном мононуклеозе, титр вируса настолько мал, что для проведения цитопатических эффектов может потребоваться несколько недель. Выделение вируса из мочи или слюны .само по себе еще не означает обяза­тельного наличия острой инфекции, поскольку экскреция вируса с этими био­логическими жидкостями может продолжаться в течение месяцев и даже лет после выздоровления. Диагностика острой инфекции основана на выявлении вирусемии.

Прогресс молекулярной биологии сделал возможным использование мето­дов ДНК — ДНК-гибридизации для быстрого обнаружения вируса цитомегалии в моче и препаратах лейкоцитарной пленки. При этом чувствительность и специ­фичность исследований достигает 90%. В настоящее время эти методики ис­пользуют только в экспериментах и требуют для своего осуществления исполь­зования препаратов, меченных ^Р. Создание нерадиоактивных стабильных пре­паратов сделает этот многообещающий метод исследования более доступным для использования. Другим методом, позволяющим быстро получить информа­цию, который будет все шире использоваться для выявления антигенов ЦМВ в образцах тканей, является иммунофлюоресценция при реакции перекисного окисления с участием моноклональных антител, направленных против специ­фических антигенов.

В настоящее время для обнаружения повышенных уровней антител к вирус­ным антигенам используют реакции связывания комплемента, иммунофлюоресценции, непрямой гемагглютинации, твердофазный иммуноферментный анализ. Повышение титра антител может оставаться нераспознанным в течение первых 4 нед после начала заболевания. В то же время в течение нескольких лет после выздоровления титры могут оставаться высокими. В связи с этим одно­кратное определение уровней антител бесполезно при оценке остроты инфекции. Иногда определенную ценность при ранней диагностике инфекции имеет обна­ружение специфического IgM (в частности, у новорожденных с врожденной инфекцией). Однако наличие циркулирующих ревматоидных факторов может при­вести к случайным ложноположительным реакциям при обнаружении специфи­ческого IgM.

Профилактика и лечение. Специфическая терапия цитомегаловирусной инфекции отсутствует. Тем не менее можно рекомендовать некоторые профи­лактические мероприятия. Использование крови серонегативных доноров или за­мороженной, оттаянной и деглицеринизированной крови значительно снижает вероятность заражения вирусом цитомегалии при переливании. Точно так же под­бор органов, в частности почек, для трансплантации с учетом соответствующих серологических параметров и использование для серонегативных реципиентов органов от серонегативных доноров снижает риск развития первичной инфекции после трансплантации. Есть сведения об эффективности использования у неко­торых серонегативных больных, перенесших операцию по пересадке костного мозга, специфического иммуноглобулина. В настоящее время проводится изу­чение целесообразности применения этого иммуноглобулина у больных после пересадки почки. Кроме того, испытания у этого же контингента больных про­ходит живая аттенуированная вакцина против вируса цитомегалии. Было пока­зано, что профилактическое применение альфа-интерферона позволяет предотвратить развитие ЦМВ-синдромов и отсрочить экскрецию вируса у лиц из группы с высоким риском после пересадки трупной почки или использования антитимоцит-глобулина.

Лечение больных с патологическими состояниями, индуцированными вирусом цитомегалии после трансплантации органов, до настоящего времени было преи­мущественно безуспешным. Назначение интерферонов, видарабина и ацикловира по отдельности или в комбинации друг с другом было неэффективным. Значительная активность против вируса цитомегалии in vitro была продемонстирована у вновь синтезированных производных нуклеозидов, таких как 9-(1,3-дигидрокси-2-пропоксиметил) гуанин (ДГПГ). В первых клинических ис­следованиях ДГПГ зарекомендовал себя также как эффективное средство при ретинитах, колитах и пневмонитах, вызванных вирусом цитомегалии.