ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

• ВИЧ-инфекция— это длительно текущее инфекционное за­болевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеющее полиморфную клиническую картину с развити­ем в финале синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) с тотальным угнетением иммунной системы, сопровождающимся развитием оппортунистических инфекций и опухолей (саркома Капоши, лимфомы). Заболевание всегда заканчивается летально.

Эпидемиология. Ведущие специалисты мира определяют ВИЧ-инфекцию как глобальную эпидемию — пандемию, мас­штабы которой пока еще трудно оценить.

ВИЧ-инфекция — новое заболевание. Первые случаи его ста­ли появляться в США с 1979 г.: это были молодые гомосексуали-

сты с диагнозом пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши. Массовое возникновение данных оппортунистических болезней у молодых здоровых людей заставило предположить возможность нового заболевания, основным проявлением которого является состояние иммунодефицита. В 1981 г. официально заболевание было зарегистрировано как СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита. В. дальнейшем оно было переименовано в ВИЧ-инфекцию, а название "СПИД" оставлено только за фи­нальной стадией болезни. В последующие годы распространение ВИЧ-инфекции получило характер пандемии, которая, несмотря на все усилия медиков и правительств, продолжает развиваться, охватывая все новые и новые страны. К 1991 г. ВИЧ-инфекция зарегистрирована во всех странах мира, кроме Албании. По дан­ным ВОЗ, к началу 1992 г. во всем мире было инфицировано 12,9 млн человек, из них 4,7 млн женщин и 1,1 млн детей. Одна пятая часть этих инфицированных людей (2,6 млн) имели к нача­лу 1992 г. СПИД (последняя стадия болезни). Более 90 % из этих заболевших уже умерли. Большая часть больных выявлена в США, странах Западной Европы, Африке. В самой развитой стране мира — США уже в настоящее время инфицирован один из каждых 100—200 человек. Катастрофическое положение соз­далось в Центральной Африке, где в отдельных районах инфици­ровано 5—20 % взрослого населения. Примерно через каждые 8—10 мес число больных удваивается, из них половина умирают в течение 5 лет. По данным ВОЗ, к 2000 г. общее количество ин­фицированных составит 30—40 млн человек.

Среди заболевших преобладают лица в возрасте 20—50 лет (пик заболевания приходится на возраст 30—40 лет). Нередко бо­леют дети.

Источником зараженияявляются больной человек и вирусо-носитель. Наибольшая концентрация вируса обнаруживается в крови, сперме, цереброспинальной жидкости, в меньших количе­ствах вирус обнаруживается в слезах, слюне, цервикальном и ва­гинальном секретах больных. В настоящее время доказаны три пути передачи вируса:

- половой (при гомосексуальных и гетеросексуальных контак­тах);

- посредством парентерального введения вируса с препаратами крови или инфицированными инструментами; - от матери ребенку (трансплацентарный, с молоком).

Другие теоретически допустимые пути, такие как воздушно-капельный, контактно-бытовой, фекально-оральный, трансмис­сивный (через укус кровососущих насекомых), убедительных до­казательств не получили. Так, из 420 000 обследованных, имев­ших бытовой контакт с ВИЧ-инфицированными людьми, за 6 лет выявлен один зараженный, который, как оказалось, имел по­ловой контакт с вирусоносителем.

Группы риска ВИЧ-инфекции.Среди населения США, Кана­ды, а также европейских стран четко определяются контингенты населения, в которых заболеваемость ВИЧ-инфекцией особенно велика. Это так называемые группы риска: 1) гомосексуалисты; 2) наркоманы, пользующиеся внутривенным введением наркоти­ков; 3) больные гемофилией; 4) реципиенты крови; 5) гетеросек­суальные партнеры больных ВИЧ-инфекцией и вирусоносите-лей, а также входящих в группы риска; 5) дети, родители которых принадлежат к одной из групп риска.

Для пандемии ВИЧ-инфекции первой декады (80-е годы) бы­ла характерна неравномерность географического, расового и по­лового распределения случаев заболевания. В глобальном мас­штабе были выделены 3 модели (варианта). В США и других про-мышленно развитых странах с большим числом заболевших ос­новными путями распространения вируса были гомосексуализм ивнутривенное применение наркотиков, причем среди больных примерно в 10—15 раз было больше мужчин. В Центральной, Восточной и Южной Африке, а также некоторых странах бассей­на Карибского моря ВИЧ-инфекция распространялась преиму­щественно гетеросексуальным путем, при этом соотношение за­болевших мужчин и женщин было равно единице. В этих районах была высока роль перинатальной (от матери ребенку) передачи вируса (15—22 % среди зараженных составляли дети; в США — только 1—4 %), а также заражение с донорской кровью. В Вос­точной Европе, на Ближнем Востоке, в Азии отмечались лишь единичные случаи заражения при половых контактах и внутри­венных инъекциях, в некоторых случаях заболевание было вызвано импортированной донорской кровью икровепродук-тами.

В 1991 г. началась вторая декада пандемии ВИЧ-инфекции, по прогнозам, более тяжелая, чем первая. В ВОЗ накопился ма­териал, свидетельствующий о том, что ВИЧ-инфекция во всех странах вышла за пределы перечисленных выше групп риска. В 1991 г. более 80 % новых случаев заражения во всем мире отме­чается в основной популяции населения. При этом отмечается из­менение структуры поражаемых контингентов в сторону увели­чения абсолютного и относительного числа зараженных ВИЧ женщин и детей. Пандемия продолжает развиваться, распростра­няясь на все новые территории. Индия и Таиланд, в которых еще в середине 80-х годов не было случаев ВИЧ-инфекции, к началу 90-х годов превратились в один из наиболее пораженных рай­онов. Тем не менее Россия пока еще мало затронута ВИЧ-инфек­цией. К концу 1995 г. зарегистрировано 1100 ВИЧ-инфицирован­ных, из них только у 180 диагностирован СПИД, в то время как в США число больных СПИДом превысило 500 000.

Распространению ВИЧ-инфекции в России препятствовали

два обстоятельства: политическая изоляция страны в 70—80-е го­ды (что в значительной мере ограничивало половые контакты с иностранцами, являющиеся одной из главных причин проникно­вения ВИЧ на новые территории) и ряд своевременных меропри­ятий, проведенных противоэпидемической службой страны. С 1987 г. введено обязательное тестирование доноров: случаев за­ражения при переливании крови с этого времени не отмечалось. В России с 1987 г., раньше, чем в других странах, была введена регистрация всех инфицированных ВИЧ, а не только больных СПИДом, что сыграло роль в своевременной организации проти­воэпидемических мероприятий. В России осуществляется массо­вое обследование населения на антитела к ВИЧ, охватывающее до 24 000 000 человек в год. При выявлении зараженных прово­дится обязательное эпидемиологическое расследование, позволя­ющее обнаружить как причины заражения, так и других зара­женных. Особенно большую роль эти меры сыграли при обнару­жении и локализации внутрибольничных вспышек ВИЧ-инфек­ции среди детей в Элисте, Ростове-на-Дону, в Волгограде в 1989—1990 гг. Уже несколько лет внутрибольничного распро­странения ВИЧ в стране не отмечается.

Таким образом, пока развитие эпидемии в России идет замед­ленными темпами. Однако ситуация по ВИЧ-инфекции в целом продолжает ухудшаться. Этому способствует, во-первых, все уве­личивающиеся в последние годы контакты с зарубежными стра­нами, что неизбежно увеличит завоз ВИЧ в страну, и, во-вторых, происходящая в России "сексуальная революция", не сопровож­дающаяся повышением сексуальной культуры населения. Неиз­бежно проникновение ВИЧ в среду наркоманов, проституток, число которых растет. Статистические данные свидетельствуют, что эпидемия среди мужчин-гомосексуалистов уже началась. Не прекратится и гетеросексуальная передача ВИЧ. Современная эпидемиологическая ситуация в России не позволяет строить оп­тимистический прогноз на будущее.

Этиология.Вирус заболевания впервые выделили в 1983 г. независимо друг от друга Р.Галло (США) и Л.Монтанье (Фран­ция). Им оказался вирус из семейства Т-лимфотропных ретрови-русов, которому в 1986 г. было присвоено название ВИЧ. В пос­леднее время его стали обозначать ВИЧ-1, поскольку обнаружен второй вирус (вирус "африканского СПИДа") — ВИЧ-2, кото­рый часто обнаруживается у коренных жителей Западной Афри­ки. Кроме того, обнаружено огромное количество различных штаммов вируса благодаря его феноменальной склонности к му тациям.

Доказано, что в каждом первом геноме ВИЧ при каждой ре­пликации есть хотя бы одна генетическая ошибка, т.е. ни один

Рис. 8. Строение вируса имму­нодефицита человека (схема).

дочерний вирион не воспроизводит родительский клон в точно­сти. ВИЧ существует не иначе как только в качестве множества квази-видов.

Происхождение вируса спорно. Наиболее популярной являет­ся теория африканского происхождения, согласно которой ВИЧ уже в течение длительного времени существовал в Центральной Африке, где ВИЧ-инфекция носила характер эндемического за­болевания. В середине 70-х годов в связи с усиленной миграцией населения из Центральной Африки, обусловленной засухой и го­лодом, ВИЧ был завезен в США и Западную Европе, где он дол­го циркулировал в среде гомосексуалистов, а далее стал распро­страняться на другие слои населения.

Диаметр зрелых вирусных частиц составляет 100—120 нм (рис.8). Нуклеоид содержит 2 молекулы РНК (геном вируса) и об­ратную транскриптазу. Капсид содержит 2 вирусных гликопроте-ида (оболочечные белки) — gp41 и gp 120, которые связаны меж­ду собой нековалентной связью и формируют отростки на по­верхности вириона. Связь gpl20 и gp41 лабильна. Значительное количество молекул gpl20 (до 50 % синтезируемых клеткой) от­рывается от вирусных частиц и попадает в кровь, что вносит су­щественный вклад в патогенез ВИЧ-инфекции (см. далее). Обо-лочечный белок gpl20 обеспечивает специфическое связывание вируса с клетками, несущими на своей поверхности антиген CD4.

ВИЧ нестоек во внешней среде и гибнет при температуре 56 °С в течение 30 мин, при 70—80 °С через 10 мин, быстро ин-активируется этиловым спиртом, ацетоном, эфиром, 1 % раство­ром глютаральдегида и др., но относительно устойчив к дейст­вию ионизирующей радиации и ультрафиолетовому облучению.

Биологические свойства ВИЧ-2 принципиально подобны свойствам ВИЧ-1, но есть и различия. Например, прочность свя­зывания с рецептором CD4 у оболочечного белка ВИЧ-1 gpl20 на порядок выше, чем у гомологичного белка оболочки ВИЧ-2. Заболевание у людей, инфицированных ВИЧ-2, имеет замедлен­ную динамику, т.е. протекает более медленно.

Патогенез. При заражении ВИЧ попадает в кровь (либо непо­средственно при инъекциях, либо через поврежденные слизи­стые оболочки половых путей) и связывается с клетками, к кото­рым он обладает тропизмом, т.е. несущими на своей мембране антиген CD4, — это прежде всего Т4-лимфоциты (хелперы), мо­ноциты, макрофаги, дендритные клетки, внутриэпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса), микроглия, нейроны. Обнару­женная недавно способность вируса инфицировать тимоциты, эо-зинофилы, мегакариоциты, В-лимфоциты, клетки трофобласта плаценты, сперматозоиды объясняется также наличием на по­верхности этих клеток СD4-рецепторов. Кроме того, ВИЧ спосо­бен инфицировать клетки, не имеющие рецептора CD4 (особен­но это относится к ВИЧ-2): клетки астроглии, олигодендроглии, эндотелий сосудов, кишечный эпителий и др. По-видимому, при­веденный список инфицируемых клеток неполный. Но уже и так ясно, что ВИЧ-инфекцию нельзя считать локализованной в им­мунной системе человека, как казалось вначале после первых ра­бот по выделению вируса и по установлению его тропизма к суб­популяции Т4-лимфоцитов-хелперов. ВИЧ является генерализо­ванной инфекцией с вовлечением большей части клеток организ­ма. Возможно, что столь широким тропизмом к различным кле­точным популяциям вирус обладает не изначально при инфици­ровании, а приобретает его в организме постепенно, благодаря своей феноменальной изменчивости. Следует отметить также способность ВИЧ рекомбинировать с другими вирусами с обра­зованием псевдовирионов, в том числе несущих геном ВИЧ, за­ключенный в оболочку другого вируса. Это дает возможность ВИЧ инфицировать "чужие" клетки-мишени, которые специ­фичны для оболочки другого вируса.

При взаимодействии вируса с клеткой-мишенью его оболоч­ка сливается с клеточной мембраной и содержимое вирусной ча­стицы, включая генетический материал, оказывается внутри клетки (пенетрация). Далее происходит высвобождение нуклео-ида и геномной РНК вируса. С РНК вируса при помощи обратной транскриптазы снимается ДНК-копия, называемая провирусом, которая встраивается в хромосомную ДНК клетки-мишени (ин­теграция генома вируса в геном клетки). Вирусный генетический материал остается в клетке пожизненно, а при делении клетки передается потомству.

ВИЧ ведет себя по-разному в зависимости от типа заражен­ной клетки, уровня ее активности, а также состояния иммунной системы.

В Т4-хелперах он может находиться в латентном состо­янии неопределенно долго, скрытый от иммунной системы орга­низма (этим объясняется возможность длительного латентного вирусоносительства при ВИЧ-инфекции). Латентная стадия ин­фекции — это период, в течение которого ДНК провируса интег-

рироваиа в геном, но транскрипции и трансляции с геном вируса нет. Соответственно нет и экспрессии антигенов вируса. Следо­вательно, иммунологическими методами эта стадия инфекции не распознается. Активация Т4-лимфоцитов, например, при инфи­цировании другим агентом может спровоцировать бурную репли­кацию вируса, в результате которой образуется множество вири-онов, отпочковывающихся от клеточной мембраны: при этом происходит массовая гибель клеток — цитопатический эффект вируса (рис.9).

Рис. 9. Взаимодействие ВИЧ и основных клеток-мишеней — Т-лимфоцитов (хелперов) и макрофагов — в различные стадии ВИЧ-инфекции (схема) [Robins IS., Cotran R.S., 1995].

В моноцитах и макрофагах репликация происхо­дит постоянно, но очень медленно, вирионы формируются в ци­топлазме (используются обычно элементы мембран ультрастру­ктур), не оказывая выраженного цитопатического действия, но изменяя функциональное состояние клетки. Этот тип клеток вы­полняет роль "троянского коня", переносящего ВИЧ в различ­ные ткани, и прежде всего — в ЦНС, где ВИЧ обнаруживается у 90 % инфицированных, причем в ранние сроки от начала инфек­ции. Как выяснилось, ВИЧ непосредственно (при отсутствии оп­портунистических инфекций и новообразований) приводит к ги­бели 33—30 % нейронов.

Разнообразное поведение вируса в различных клетках опре­деляется сложной организацией его генома, в состав которого входят не только структурные гены (определяющие синтез ви-русспецифических белков), но и регуляторные гены (обнаружено 7 регуляторных генов), взаимодействие которых определяет на­чало и интенсивность репликации вируса. Сложные механизмы регуляции репликации вируса на уровне генома самого ВИЧ на­ходятся в тесном взаимодействии с регуляторными механизмами на уровне клетки-носителя и на уровне организма.

В процессе эволюции ВИЧ приобрел способность использо­вать для своей активации механизмы активации иммунных кле­ток. Так, экспрессия вируса в Т-лимфоцитах вызывается следую­щими факторами: 1) специфической антигенной стимуляцией (при попадании какого-либо антигена в организм активация ВИЧ происходит прежде всего в антигенспецифичных клонах Т-лим-фоцитов); 2) митогенами Т-лимфоцитов; 3) цитокинами (ИЛ-1; ИД-2; ИЛ-6; ФНО-а и др.); 4) одновременной инфекцией други­ми вирусами (цитомегаловирусом, вирусами герпеса, аденовиру­сами и др.).

В моноцитах латентная инфекция ВИЧ может быть активи­рована такими факторами, как ФНО, ИЛ-6, а также бактериаль­ными иммуностимуляторами (микобактериальными, сальмонел-лезными и др.). Таким образом, сопутствующие инфекции, вы­званные другими вирусами и бактериями, могут быть сильнодей­ствующими кофакторами в клинической манифестации и про-грессировании ВИЧ-инфекции. Напротив, интерферон-а подав­ляет продукцию ВИЧ, повреждая процессы отпочковывания до­черних вирионов от клеток-носителей. Имеются данные, что на уровне организма репродукция вируса регулируется кортикосте-роидными гормонами: показано, что дексаметазон и гидрокорти­зон действуют синергично с ФНО-а и ИЛ-6, повышая биосинтез вирусных белков и усиливая репродукцию вируса. Повышение температуры тела свыше 40 °С приводит к усилению репродук­ции ВИЧ в отличие от многих других вирусов.

Хотя ВИЧ-инфекция многолика, первичным, основным и по­стоянным проявлением ее является нарастающий имму­нодефицит, который объясняется вовлечением в процесс всех звеньев иммунной системы. Ведущим звеном в развитии им­мунодефицита считают поражение Т4-лимфоцитов (хелперов), которое подтверждается у больных ВИЧ-инфекцией прогресси­рующей лимфопенией (в основном за счет Т-хелперов) и сниже­нием соотношения Т4/Т8 (хелперно-супрессорного), которое у больных всегда меньше 1. Снижение хелперно-супрессорного ин­декса является одной из главных особенностей иммунологиче­ского дефекта у больных ВИЧ-инфекцией и определяется при всех ее клинических вариантах.

Механизм лимфопении нельзя сводить только к цитопа-тическому действию вируса, проявляющемуся при его интенсивной репликации, поскольку только одна из 1000 кле­ток содержит вирус. Большое значение имеет образование нежизнеспособных многоядерных симпластов при взаимодействии оболочечного gpl20 вируса, обычно экс-прессируемого на поверхности зараженной клетки с CD4-penen-торами на нормальных Т4-клетках. Причем одна зараженная клетка может связать до 500 нормальных. Часто экспрессируе-мые на поверхности инфицированных клеток вирусные антиге­ны стимулируют иммунный ответ в виде продук­ции анти-ВИЧ-антител и цитотоксических лимфоцитов, которые обусловливают цитолиз поврежден­ных клеток. Под удар иммунной системы попадают и непоражен­ные Т4-клетки, которые в ряде случаев связывают свободные молекулы вирусного gpl20.

Установлено, что ВИЧ приводит не только к лимфопении, но и к потере сохранившимися клетками способности осуществлять узнавание антигена — решающую стадию иммунного ответа. Ос­новным механизмом, ответственным за это, также является свя­зывание свободно циркулирующего капсидного белка gpl20 с СD4-рецепторами нормальных Т4-лимфоцитов, что является для клетки "отрицательным сигналом", приводящим к быстрой и су­щественной элиминации молекул CD4 с поверхности клетки. Как известно, функция молекулы CD4 заключается в обеспечении взаимодействия рецептора Т-лимфоцита для антигена с антиге­нами II класса главного комплекса гистосовместимости 2-ГКГС на антигенпредставляющих клетках. В результате исчезновения СD4-рецепторов клетка утрачивает способность к нормальному взаимодействию с молекулой 2-ГКГС и рецептором для антиге­на, т.е. к нормальному иммунному ответу. Таким образом не только цельные вирусы ВИЧ, непосредственно инфицирующие Т-лимфоциты-хелперы, но и отдельный растворимый белок gpl20 вызывают сильную иммуносупрессию путем инактивации

нормальной функции молекулы CD4. Особенно сильный имму-носупрессорный эффект оказывает агрегированный специфиче­скими антителами gp 120. Кроме того, по-видимому, аналогич­ным иммуносупрессорным механизмом обладает и вирусный бе­лок р67. В развитии иммуносупрессии при ВИЧ-инфекции игра­ют роль и аутоиммунные механизмы, обусловленные перекрест­ной реактивностью собственных антигенов клеток и вирусных антигенов. Так, обнаружены противовирусные антитела, способ­ные реагировать с антигенами 2-ГКГС и способные эффективно угнетать функцию антигенпредставляющих клеток, а следова­тельно, и иммунный ответ

Количественные и качественные изменения Т4-лимфоцитов (хелперов), которые являются "дирижерами" иммунного процес­са, а также повреждение вирусом макрофагов приводят к грубо­му полому как клеточного (в первую очередь), так и гуморально­го иммунитета. Изменения клеточного иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией подтверждаются резким снижением (до полной утраты в финале заболевания) реакций ГЗТ на различные анти­гены, а также снижением реакции бласттрансформации in vitro. Нарушения гуморального иммунитета проявляются неспецифи­ческой поликлональной активацией В-клеток, сопровождающей­ся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов. Эта реакция объясняется непрерывной и массированной стимуляцией В-лимфоцитов вирусными антигенами, а также выбросом из по­врежденных Т-лимфоцитов и макрофагов гуморальных факто­ров, стимулирующих В-лимфоцитарную систему—ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2 и др. При этом способность к специфическому гумо­ральному ответу снижается ВО мере прогрессирования заболева­ния. Предполагают, что гиперстимуляция В-системы в условиях Т-иммунодефицита является причиной появления злокачествен­ных лимфом при ВИЧ-инфекции. В финале заболевания разви­вается угнетение и гуморального звена иммунитета.

Особенности взаимодействия ВИЧ с клеткой, а также раннее и прогрессирующее повреждение иммунной системы приводят ктому, что организм оказывается неспособным как элиминиро­вать сам ВИЧ, так и противостоять вторичной инфекции. Осо­бенно страдает защита от вирусов, грибов, некоторых бактерий (в частности, микобактерий туберкулеза), которая осуществляет­ся в основном клеточными механизмами. Страдает также и про­тивоопухолевый иммунитет. Ведущими в клинической картине ВИЧ-инфекции становятся оппортунистические инфекции и опу­холи.

Патогенез ВИЧ-инфекции.В настоящее время полагают, что у всех инфицированных ВИЧ рано или поздно возникнет заболе­вание. ВИЧ-инфекция развивается в течение длительного срока (от 1 до 15 лет), медленно прогрессирует, проходя несколько пе-

риодов (стадий), имеющих определенное клиническое и морфо­логическое выражение.

1. Инкубационный период. По-видимому, этот пе­риод зависит от путей и характера заражения, величины инфици­рующей дозы, а также от первоначального состояния иммунной системы и может длиться от нескольких недель до 10—15 лет (в среднем — 28 нед). В этот период можно установить сам факт ин­фицирования путем определения в крови антигена или несколько позднее (с 6—8-й недели заболевания) — анти-ВИЧ-антитела Период появления анти-ВИЧ-антител получил название серокон-версии. Количество вирусных антигенов в крови в первое время резко увеличивается, но затем по мере развития иммунного отве­та начинает уменьшаться вплоть до полного исчезновения (3— 17 нед). В период сероконверсии может отмечаться синдром по­лучивший название острой ВИЧ-инфекции (у 53— 93 % больных), который проявляется симптомами различной сте­пени тяжести: от увеличения только периферических лимфати­ческих узлов до развития гриппоподобного или мононуклеозопо-добного заболевания. Наиболее часто встречающимися симпто­мами при острой ВИЧ-инфекции являются лихорадка, слабость головная боль, боли в горле, миалгии, артралгии, лимфаденопа тия и пятнисто-папулезная сыпь. Длительность острого периода инфекции, как правило, варьирует от 1—2 до 6 нед. Трудность ди агностики острого периода заболевания обусловлена отсутстви­ем в большинстве случаев характерных для ВИЧ-инфекции кли­нических проявлений иммунодефицита.

2. Персистирующая генерализованная л и м-фаденопатия. Характеризуется стойким (больше 3 мес) уве­личением различных групп лимфатических узлов. В основе ее ле­жит неспецифическая гиперреактивность В-клеток, проявляю­щаяся фолликулярной гиперплазией — увеличением лимфоид-ных фолликулов за счет резкого увеличения светлых центров Длительность стадии составляет 3—5 лет.

3. ПреСПИД, или СПИД-ассоциированный комплекс, возникает на фоне умеренного иммунодефицита Для него характерны лимфаденопатия, лихорадка, диарея поте­ря массы тела (обычно до 10 %). В этом периоде появляется склонность к развитию вторичных инфекций — ОРВИ, опоясы­вающего лишая, пиодермии и т.д. Эта стадия длится также не­сколько лет.

4. Синдром приобретенного иммунодефи­цита — С П И Д. Это четвертая стадия заболевания, которая характеризуется развитием развернутой картиной СПИДа с ха­рактерными для него оппортунистическими инфекциями и опу­холями, который в среднем продолжается до 2 лет. В этом пе­риоде, как правило, снижается количество анти-ВИЧ-антител

(в финале они вообще могут не определяться) и нарастает коли

чество вирусных антигенов. Это обстоятельство надо учитывать при диагностике заболевания в данной стадии.

Классификация. Течение ВИЧ-инфекции, длительность ста-дий и клинико-морфологические проявления чрезвычайно вари абельны, в связи с чем создано несколько классификаций (в ос-новном клинических) ВИЧ-инфекции. Наибольшее распростра нение получили классификации стадий заболевания по СDС (Center for Disease Control, Атланта) и по WR (Walter Reed — на­звание места, в котором проходил симпозиум врачей, принявших эту классификацию).

Согласно классификации по CDC, выделены 4 стадии ВИЧ-инфекции:

I. Острый преходящий гриппомононуклеозоподобный син­дром в ранние сроки после заражения (лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, фарингит). Продолжительность 2—4 нед.

II. Клинически бессимптомная стадия. Продолжительность от 1 мес до 10 лет и более.

III. Генерализованная лимфаденопатия — единственный кли­нический синдром.

IV. Складывается из следующих проявлений: а) общее недо­могание, продолжительная лихорадка, продолжительная диарея;

б) превалирует неврологическая симптоматика (нейро-СПИД);

в) 1 — тяжелые оппортунистические инфекции (пневмония
Pneumocystis carinii и подобные), 2 — оппортунистические инфек­
ции средней тяжести (кандидоз полости рта, пищевода и пр.); г)
саркома Капоши; д) другие индикаторные, ассоциированные со
СПИД болезни (интерстициальная пневмония и пр.).

Классификация стадий ВИЧ-инфекции по WR включает в се­бя, кроме физикальных данных, три показателя лабораторных анализов, без которых трудно поставить точный диагноз (табл. 8): 1) наличие анти-ВИЧ-антител или вирусных антигенов; 2) концентрация Т4-лимфоцитов в крови; 3) кожный тест ГЗТ.

Таблица 8. Классификация стадий ВИЧ-инфекции по "WR"

К сожалению, ни одна из существующих ныне классификаций не удовлетворяет всем требованиям клиницистов. Это явилось причиной создания в нашей стране классификации [Покров­ский В.И., 1989], согласно которой в течении заболевания выде­лены 4 стадии:

1. Стадия инкубации.

2. Стадия первичных проявлений (острая инфекция, бессим­птомная инфекция, генерализованная лимфаденопатия).

3. Стадия вторичных заболеваний:

А — потеря менее 10 % массы тела; грибковые, вирусные, ба­ктериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясыва­ющий лишай, повторные фарингиты, синуситы;

Б — потеря более 10 % массы тела, необъяснимая диарея или лихорадка продолжительностью более 1 мес, волосистая лейко­плакия, туберкулез легких, повторные или стойкие вирусные, ба­ктериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, повторный или диссеминированный опоясывающий ли­шай, локализованная саркома Капоши;

В — генерализованные бактериальные, вирусные, грибко­вые, протозойные и паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, внелегочный туберкулез, ати­пичные микобактериозы, кахексия, диссеминированная саркома Капоши, поражения ЦНС различной этиологии.

4. Терминальная стадия.

Введение в классификацию стадии инкубации, включающей период от момента заражения до первых клинических проявле­ний и/или выработки антител дало возможность при использова­нии методик, позволяющих выявлять в зараженном организме вирус или его фрагменты, диагностировать заболевание и на этой стадии. Стадия первичных проявлений включает состояния, обусловленные непосредственно взаимодействием макроорга­низма с ВИЧ. Присоединение на фоне иммунодефицита вторич­ных возбудителей и появление опухолей свидетельствует о пере­ходе болезни в стадию вторичных заболеваний. Терминальная стадия может развиться не только в результате прогрессирова-ния состояний, характерных для стадии ЗВ, но и вследствие пора­жения ЦНС, вызванного другими, помимо ВИЧ, возбудителями. Таким образом, в данную классификацию вмещаются все прояв­ления болезни от момента заражения до гибели больного. Среди взрослых больных ВИЧ-инфекцией 74 % имеют те или иные кли­нические проявления болезни, а 70 % — лабораторные признаки клеточного иммунодефицита. Больные с клиническими проявле­ниями, соответствующими определению СПИДа по критериям CDC, составляют лишь 5 %. Поскольку число больных СПИДом не отражает общего уровня заболеваемости и четкой клиниче-

ской грани между этими больными и остальными больными ВИЧ-инфекцией нет, то считают, что выделение их в отдельную группу нецелесообразно как с эпидемиологической, так и с кли­нической точки зрения.

Патологическая анатомия.Морфология ВИЧ-инфекции складывается из изменений лимфатических узлов, характерных поражений ЦНС (связанных с ВИЧ) и морфологии оппортунистических инфекций и опухолей. В стадии СПИДа фолликулярная гиперплазия лимфатических узлов сменяется истощением лимфоидной ткани. Лимфатические узлы резко уменьшаются, определяются с тру­дом. К специфическим проявлениям СПИДа относят В И Ч - э н-цефаломиелит с поражением преимущественно белого ве­щества и подкорковых узлов. Микроскопически характерно об­разование глиальных узелков, многоядерных симплатов (в кото­рых удается обнаружить частицы ВИЧ при электронно-микро­скопическом исследовании). Характерны очаги размягчения и вакуолизация белого вещества, особенно боковых и задних рогов спинного мозга. Благодаря демислинизации белое вещество при­обретает серый оттенок.

Для оппортунистических инфекций при СПИДе характерны тяжелое рецидивирующее течение часто с генерали­зацией процесса и устойчивость к проводимой терапии. Оппорту­нистические инфекции могут вызываться простейшими (пневмо-цистами, токсоплазмами, криптоспоридиями); грибами (рода Candida, криптококками), вирусами (цитомегаловирусами, виру­сами герпеса, некоторыми медленными вирусами); бактериями (Mycobacterium avium intracellulare, легионеллой, сальмонеллой).

Одна из самых характерных оппортунистических инфек­ций — пневмоцистная (Pneumocystis carinii) пневмония, являю­щаяся основной причиной смерти у 65—85 % больных ВИЧ-ин­фекцией в США и странах Европы. P.carinii — одноклеточный микроорганизм, который может существовать в стадии цисты или вегетативной форме, локализуется в просвете легочных аль­веол. Пневмоцистоз у лиц с нарушениями клеточного иммуните­та может развиваться вследствие предшествующего наличия пневмоцист в легочных очагах латентной инфекции либо в ре­зультате свежего инфицирования. В легочной ткани P.carinii спо­собны к длительному персистированию, находясь в стадии цист. В случае активации возбудителя и усиленном его размножении происходят отек и десквамация клеток альвеолярного эпителия и заполнение альвеол пенистой жидкостью. При этом развивается гипоксия, а при быстром прогрессировании болезни возможно нарастание дыхательной недостаточности с развитием отека лег­ких. Типична нарастающая одышка на фоне скудных физикаль-ных и рентгенологических данных. Характерно, что у ВИЧ-ин-

фицированных не отмечается выраженной стадийности ни в кли­нической, ни в морфологической картине, свойственной описан­ной ранее классической пневмоцистной пневмонии (ранняя — отечная, ателектатическая, эмфизематозная). У больных ВИЧ-инфекцией морфологические изменения часто отражают реци­дивирующее течение болезни, однако всегда можно обнаружить характерные пенисто-ячеистые массы в альвеолах, где содержат­ся пневмоцисты, а также полнокровие и клеточную инфильтра­цию межальвеолярных перегородок с возможной деструкцией их. Пневмоцистная пневмония может протекать в виде смешан­ной инфекции с присоединением другой микрофлоры (грибы, ци-томегаловирус, кокки, микобактерии и др.).

Токсоплазменная инфекция прежде всего поражает ЦНС: возникает токсоплазменный энцефалит (встречается в США у 28 % ВИЧ-инфицированных), для которого характерны фокусы некроза и абсцедирования. При криптоспоридиозе поражается кишечник, развиваются колиты и энтериты, проявляющиеся длительной профузной диареей. Среди поражений грибами часто отмечаются кандидоз с вовлечением пищевода, трахеи, бронхов, легких, а также криптококкоз, склонный к диссеминации про­цесса. Из вирусных инфекций наиболее типична цитомегалови-русная с развитием ретинита, эзофагита, гастрита, колита, пнев-монита, гепатита, энцефалита. Ретинит зарегистрирован у 5—20 % больных ВИЧ-инфекцией в США и характеризуется некротиче­ским поражением сетчатки, которое быстро прогрессирует и в отсутствие лечения приводит к слепоте. Герпетической инфек­ции свойственно длительное поражение слизистых оболочек и кожи. Среди бактериальных инфекций наиболее типична мико-бактериальная инфекция, вызванная M.avium intracellulare, кото­рая приводит к развитию диссеминированного процесса с пора­жением лимфатических узлов и внутренних органов.

Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией может возникнуть за­долго до развития оппортунистических инфекций. У большинст­ва ВИЧ-инфицированных туберкулезный процесс связан с реак­тивацией ранее приобретенной инфекции. Внелегочный тубер­кулез составляет половину всех случаев туберкулеза. У 10—12 % больных ВИЧ-инфекцией в США причиной поражения органов дыхания и желудочно-кишечного тракта являются микобактерии птичьего типа, однако их выделение из мокроты, мочи или фека­лий не является достоверным свидетельством заболевания, так как возможно их носительство вследствие широкого распростра­нения во внешней среде.

Злокачественные опухоли при ВИЧ-инфекции встречаются в 40 % случаев. Наиболее характерными являются саркома Капоши (у 30 % больных) и злокачественные лимфомы.

Саркома Капоши (множественная идиопатическая геморра­гическая саркома) — редкое заболевание, возникающее обычно у мужчин старше 60 лет, характеризуется медленным довольно доброкачественным течением. Проявляется багровыми пятнами, бляшками, узлами, расположенными обычно на коже дисталь-ных отделов конечностей. Могут наблюдаться изъязвления. Воз­можна самопроизвольная инволюция с возникновением на месте опухоли рубцов и депигментированных пятен. Микроскопически опухоль состоит из множества новообразованных хаотично рас­положенных тонкостенных сосудов и пучков веретенообразных клеток. Часто видны кровоизлияния и скопления гемосидерина. У больных ВИЧ-инфекцией саркома Капоши имеет злокачест­венный характер и отличается от классического варианта гене­рализацией процесса с поражением лимфатических узлов, желу­дочно-кишечного тракта, легких и других внутренних органов.

Злокачественные лимфомы при ВИЧ-инфекции преимуще­ственно В-клеточные. Часто встречается лимфома Беркитта. Нередко наблюдаются первичные лимфомы ЦНС, желудочно-кишечного тракта (особенно ректоанальной зоны).

Оппортунистические инфекции в злокачечтвенные опухоли

настолько типичны для ВИЧ-инфекции (особенно заключитель­ной ее стадии), что получили название индикаторных бо­лезней, или указателей ВИ Ч инфекции. Наличие этих заболеваний позволяет заподозрить и диагностировать ВИЧ-инфекцию. Список их постоянно уточняется. В 1993 г. ВОЗ пересмотрел критерии постановки диагноза СПИДа для взрос­лых больных ВИЧ-инфекцией. Согласно этим критериям (евро­пейская версия 1993 г.), диагноз может быть поставлен взросло­му больному при положительной реакции сыворотки с антигена­ми ВИЧ в иммунном блоттингс и при выявлении индикаторных заболеваний: кандидоза трахеи, бронхов и легких; кандидоза пи­щевода; рака шейки матки (инвазивного); кокцидиомикоза (дис­семинированного или внелегочного); внелегочного криптокок-коза; хронического криптоспоридиоза (продолжительностью бо­лее 1 мес); цитомегаловирусной инфекции с поражением орга­нов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов; цитомега-ловирусного ретинита (с потерей зрения); энцефалопатии, обу­словленной ВИЧ; простого герпеса (хронические язвы продол­жительностью более 1 мес или бронхит, пневмония, эзофагит); гистоплазмоза (диссеминированного или внелегочного); хрони­ческого изоспориаза кишечника (более 1 мес); саркомы Капоши; лимфомы Беркитта; иммунобластной лимфомы; первичной лим­фомы ЦНС; микобактериозов, обусловленных М. Kansasii и М. avium (диссеминированных или внелегочных); пневмоцистной пневмонии; возвратных пневмоний; прогрессирующей многооча­говой лейкоэнцефалопатии; сальмонеллезных септицемии (воз-

вратных); токсоплазмоза мозга; синдрома истощения, обуслов­ленного ВИЧ.

Диагноз СПИДа можно ставить без лабораторного подтвер­ждения ВИЧ-инфекции, если диагностированы достоверными методами кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; внеле-гочный криптококкоз; криптоспоридиоз с диареей, длящейся бо­лее 1 мес; цитомегаловирусное поражение других органов (кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у больных старше 1 мес; инфекция вирусом простого герпеса, вызывающего множе­ственные язвы, не заживающие более 1 мес, или бронхит, пнев­монию или эзофагит; саркома Капоши у пациентов моложе 60 лет; лимфома ЦНС (первичная) у пациентов моложе 60 лет; ин­фекция, вызванная возбудителем группы Mycobacterium avium или M.Kansasii (диссеминированная, с локализацией поражений, помимо легких, кожи, шейных и ворот печени лимфатических уз­лов); пневмоцистная пневмония; прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия, токсоплазмоз легких у пациентов старше 1 мес.

Частота разных оппортунистических инфекций существенно различается в зависимости от географических, социальных и дру­гих особенностей. В России среди оппортунистических инфекций зарегистрированы грибковые и герпетические поражения, пнев­моцистная пневмония, туберкулез, токсоплазмоз. Широкое рас­пространение на территории страны криптоспоридий и изоспор позволяет предположить, что в будущем эти возбудители могут стать причиной тяжелых диарей. Среди грибковых инфекций наиболее распространены кандидоз и криптококкоз. Гистоплаз-моз характерен для Центральной Африки и Юго-Востока США. В Африке на первом месте среди причин летальных исходов сто­ят оппортунистические инфекции с тяжелой диареей, вызванные паразитами семейства кокцидий — криптоспоридиями и изоспо-рами. Характерно течение оппортунистических инфекций в виде смешанных инфекций; наблюдается также смена одного возбуди­теля другим в процессе болезни.

Клинические варианты.Многообразие оппортунистических инфекций, часто сочетающихся между собой, а также с опухоля­ми, делает клиническую картину ВИЧ-инфекции чрезвычайно разнообразной. В связи с этим выделяют несколько наиболее ти­пичных клинических вариантов ВИЧ-инфекции: легочный, син­дром поражения центральной нервной системы, желудочно-ки щечный синдром, лихорадку неясного генеза.

Легочный вариант — самый частый (у 80 % больных). Он представлен сочетанием пневмоцистной пневмонии, цитоме галовирусной и атипичной микобактериальной инфекции и cap комы Капоши.

Синдром поражения центральной нерв­ной системы включает ВИЧ-энцефалит, поражения, связан­ные с токсоплазмозом, криптококкозом и цитомегаловирусной инфекцией, а также лимфому; приводит к развитию деменции.

Желудочно - кишечный синдром — это сочета­ние кандидоза, цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридио-за и атипичной микобактериальной инфекции; сопровождается диареей и развитием в финале кахексии.

Лихорадка неясного генеза: в ряде случаев уда­ется обнаружить атипичную микобактериальную инфекцию или злокачественную лимфому.

Причины смерти;Смерть наступает чаще от оппортунистиче­ских инфекций и/генерализации опухолей. В развитых странах 50 % больных умирают в течение 18 мес со дня постановки диаг­ноза (СПИД) и 80 % — в течение 36 мес. Летальность при СПИДе достигает 100 %.