МАЛЯРИЯ.

Малярия - собирательное название для групп инфекций протозойной этиологии, характеризующихся циклическим течением со сменой периодов острых лихорадочных приступов и межприступных состояний, анемией, увеличением селезёнки, иногда тяжелым поражением нервной системы и почек, рецидивами.

До настоящего времени малярия остается одной из самых распространенных инфекционных болезней на Земном шаре. На основании последней информации (1993), полученной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Риску заражения малярией подвергается 2073 млн. человек (свыше 40% населения мира), проживающих более чем в 100 странах, и примерно 27- млн. из них заражены малярийными плазмодиями. За последние 3 года ВОЗ получила сообщение примерно о 110 млн. зарегистрированных клинических случаев в год, из которых 90 млн. приходится на страны тропической Африки. Число случаев смерти от малярии, согласно оценке, составляет во всем мире приблизительно 1 млн. в год, но эта цифра представляется заниженной. Ситуация в мире в целом весьма далека от улучшения, даже несмотря на то, что в ряде стран, в частности, в Китае и Индии, наблюдается некоторое снижение годовой заболеваемости.

На территории Украины собственных очагов малярии не существует. Однако, ежегодно регистрируются случаи завозной малярии, так, в Одесской городской инфекционной больнице находились на лечении: в 1991г. - 14 больных; в 1992г. - 11; в 1993 - 5; в 1994 - 9; в 1995 - 5 больных. Лиц, завозящих малярию на Украину можно разделить на 2 группы: украинские граждане, работавшие в тропиках и жители эндемичных районов - в основном иностранные учащиеся.

ВОЗ признает, что повсеместная ликвидация малярии в обозримом будущем не представляется возможной.

Краткий исторический очерк. Малярия известна человечеству с глубокой древности. Распространение заболевания связывали с заболоченными местами, комарами. На основании имеющихся в настоящее время данных можно считать, что родиной малярии была тропическая Африка. Здесь человек приобрел паразитов от обезьян и отсюда малярия распространилась на большую часть Земного шара.

Первой знаменательной датой в изучении малярии нужно считать 1640 год, когда испанский врач Хуан дель Вего при лечении больного малярией с успехом применил настой коры хинного дерева. В 1820 году P.J.Pelletier и J.B.Coventon выделили из коры хинного дерева - чистый алкалоид - хинин.

Возбудителя малярии открыл в 1880 году A.Lovezan, который подробно описал его морфологию и доказал, что паразит имеет животную природу. В 1890 году Д.Л.Романовский ввел в практику метод окраски малярийных паразитов, применяющийся до настоящего времени.

В 1897 году R.Ross установил, что переносчиком малярии являются комары Anopheles и в дальнейшем описал спорогонию.

В 1948 году английские исследователи H.E. Shortt, G.Covell и R.G.Shutte обнаружили тканевые формы P.Vivax в печени волонтеров, подвергавшихся массивному заражению спорозоитами через кровь. В 1949-59гг. установлено наличие тканевых стадий паразитов тропической, овале и четырехдневной малярии.

В 1980 году Krotoski W.A. с соавторами обнаружили P.cynamoldi (паразит макак, близкий аналог P.vivax человека) «дремлющие» формы развития в печени, ответственные за поздние рецидивы.

В 1945 году H.Andersad и W.Kikuth синтезировали хлорохин - средство, совершившее переворот в терапии малярии.

В бывшем Советском Союзе малярия практически ликвидирована в 1960 году.

Этиология. Возбудители малярии относятся к типу простейших (Protozoa), классу споровиков (Sporozoa), отряду споридий (Haemosporidia), семейству Plasmodidae, роду Plasmodium. В настоящее время известно более 70 видов возбудителей малярий обезьян, грызунов, птиц и ящериц. У человека паразитируют 4 вида плазмодиев: Plasmodium vivax - возбудитель трехдневной малярия, Pl.Falciparum - возбудитель тропической малярии, Pl.malariae - возбудитель четырехдневной малярии и Pl.ovalae - возбудитель овале-малярии, Человек восприимчив и к некоторым видам возбудителей малярии обезьян.

Возбудители малярии характеризуются сложным жизненным циклом со сменой хозяев. В организме человека происходит бесполое развитие паразитов сначала в гепатоцитах (экзоэритроцитарная или тканевая шизогония), а затем в эритроцитах (эритроцитарная шизогония). В эритроцитах также образуются половые формы паразита - гаметоциты (гаметогония). Половое развитие паразитов (спорогония) происходит в организме самок комаров рода Анофелес.

Спорогония.Комары Анофелес заражаются от больного малярией человека или паразитоносителя. В желудке самки комара бесполые паразиты перевариваются, а мужские и женские гаметоциты претерпевают дальнейшее развитие. Оно завершается образованием десятков тысяч спорозоитов, концентрирующихся в слюнных железах и их протоках. Такой комар становится заразным для человека и сохраняет заразность в течение 1,0-1,5 месяцев. Для развития паразитов малярии в организме комара температура внешней среды должна быть выше 16°С, при повышении ее продолжительность спорогонии сокращается, при снижении - развитие задерживается.

Развитие возбудителей малярии в организме человека. Экзоэритроцитарная (тканевая) шизогония. Заражение малярией происходит при укусе зараженного комара, со слюной которого в организм человека проникают спорозоиты. Кровью и лимфой спорозоиты заносятся в печень, где они внедряются в гепатоциты и превращаются в тканевые шизонты. Шизонты быстро растут, достигая 60-70 мкм в диаметре. Ядро шизонта многократно делится, в результате образуется большое число тканевых мерозоитов (до 10000 у P.vivax и до 40000 у P.Falciparum). Продолжительность экзоэритроцитарной шизогонии у Pl.Falciparum - 6 суток, у Pl.vivax - 8, у Pl.ovalae - 9 и у Pl.malariae - 15 суток. Образовавшиеся мерозоиты выходят в кровь, внедряются в эритроциты и начинается эритроцитарная шизогония. Развитие экзоэритроцитарных шизонтов не сопровождается воспалительной реакцией и не возникает клинических проявлений. В отличие от тропической и четырехдневной малярии при трехдневной и овале-малярии возможно длительное (несколько месяцев и даже лет) пребывание паразитов в печени с последующим выходом их в кровь. Относительно механизма этого своеобразного явления было высказано две гипотезы.

Согласно гипотезе, так называемого параэритроцитарного цила (Shortt H.E. , Garmham P.C.C., 19480 экзоэритроцитарные шизонты развиваются в печени циклически, то есть выходящие из зрелых шизонтов мерозоиты внедряются в новые гепатоциты и экзоэритроцитарная шизогония многократно повторяется. Периодически мерозоиты выходят в кровь, давая начало эритроцитарной шизогонии. Подтвердить эту гипотезу экспериментально не удалось.

Согласно другой гипотезе (Лысенко А.Я., 1959; Shutte R.G., 1946), в печени из каждого спорозоита развивается только одна генерация экзоэритроцитарных шизонтов. Вышедшие из гепатоцитов мерозоиты не внедряются в новые гепатоциты. Длительное пребывание паразитов в печени объясняется временной задержкой их развития. А.Я.Лысенко (1976) предложил называть спорозоиты, способные развиваться сразу же после проникновения в печень, тахиспорозоитами, а спорозоиты, в развитии которых наступает длительная пауза - брадиспорозоитами. М.В. Markus (1978) предложил для обозначения гипотетических в то время «дремлющих» форм паразита термин гипнозоит. Эта гипотеза в последние годы получила экспериментальное подтверждение. Появились данные о том, что «дремлющей» формой P.Cyhomoldi (близкого аналога P.vivax) являются ранние стадии развития шизонта (Krotoski W.A. et. Al., 1980 ).

Эритроцитарная шизогония- это бесполый цикл развития возбудителей малярии в крови. Он начинается после проникновения в эритроциты мерозоитов, вышедших из экзоэритроцитарного шизонта. В ходе эритроцитарной шизогонии паразиты многократно циклически проходят стадии мерозоита, трофозоита и шизонта. Местом обитания трофозоита и шизонта является эритроцит. Мерозоиты, образовавшиеся в результате распада эритроцитарного шизонта, попадают в плазму, где часть из них фагоцитируется макрофагами, часть внедряется в новые эритроциты. Шизогония повторяется. В настоящее время в литературе используется опубликованная в 1963 году терминология ВОЗ, согласно которой все эритроцитарные бесполые формы паразита с неразделившимся ядром обозначаются как трофозоиты, а с момента деления ядра - как шизонты.

Продолжительность одного цикла эритроцитарной шизогонии (от мерозоита до мерозоита) составляет у Pl.vivax, Pl.оvalae и Pl.falciparum - 48 часов, у Рl.malariae - 72 часа.

При трехдневной, четырехдневной и овале-малярии в периферической крови встречаются паразиты любого возраста, причем во время лихорадочного пароксизма преобладают зрелые шизонты и молодые трофозоиты (кольца), а в межприступный период - более зрелые трофозоиты и (или) незрелые шизонты. При тропической малярии пораженные эритроциты распределяются по кровяному руслу неравномерно, соответственно степени зрелости паразита. Оболочка пораженного эритроцита изменяется таким образом, что он приобретает свойство прикрепляться к эндотелию сосудов. Эритроциты с развивающимися трофозоитами и шизонтами задерживаются в сосудах внутренних органов, преимущественно в венулах. После распада шизонтов мерозоиты проникают в неизменные эритроциты и выносятся в общий кровоток. Поэтому в типичных случаях тропической малярии в периферической крови из бесполых форм присутствуют лишь самые молодые, так называемые, кольцевидные трофозоиты. У неиммунных лиц зрелые трофозоиты и шизонты появляются в периферической крови при очень высокой паразитемии, и это является показателем наступающей или наступившей коматозной малярии.

Гаметоцитогония.В ходе эритроцитарной шизогонии образуются также мерозоиты, представляющие собой начальную стадию развития женских и мужских гаметоцитов. Гаметоциты, как и бесполые паразиты, развиваются в эритроцитах. Скорость развития и длительность жизни гаметоцитов определяется видом возбудителя.

Время развития гаметоцитов Pl.vivax, Pl.avalae, Pl. malariae лишь на несколько часов превышает время развития бесполых форм. Эти гаметоциты погибают через несколько часов после созревания. Гаметоциты Pl.falciparum медленно развиваются и долго живут. От внедрения мерозоита в эритроцит до полного развития гаметоцита происходит около 12 суток. Эритроциты, содержащие незрелые гаметоциты, находятся в сосудах внутренних органов и появляются в периферической крови обычно только при тяжелом течении болезни. Средняя продолжительность жизни гаметоцитов Pl.falciparum после их созревания составляет 3,5 суток. Отдельные гаметоциты остаются жизнеспособными и заразными для комаров в течение нескольких недель.

Различные виды плазмодиев отличаются друг от друга размерами и формой паразита в разных стадиях развития, количеством и величиной образующихся мерозоитов, цветом и расположением пигмента, формой гаметоцитов, а также характерными изменениями пораженных эритроцитов, что позволяет отличать один вид от другого.

Эпидемиология.Источником инфекции является больной человек или паразитоноситель, а переносчиком - комары рода Anopheles. В естественных условиях заражение человека малярий происходит через укусы инфицированных комаров рода Анофелес. Возможно также внутриутробное заражение через плаценту, в процессе родов при смешивании крови матери и плода. Врожденная малярия нередко встречается в тяжелых эпидемических очагах. Заражение всеми формами малярии возможно и при гемотрансфузиях от доноров-паразитоносителей. Наиболее часто в этом случае наблюдается заражение четырехдневной малярией, так как при этой форме болезни возможно длительное (десятки лет) паразитоносительство с сублатентной паразитемией. При грубом нарушении правил асептики возможна передача малярии через шприцы, иглы, что нередко наблюдается у наркоманов.

Больные малярией становятся заразными для комаров, когда в крови у них появляются зрелые гаметоциты: при трех-, четырехдневной и овале-малярии - после второго-третьего приступа, при тропической - через 10-12 дней от начала болезни.

Развитие малярии зависит также и от благоприятных климатических условий. В странах умеренного климата заболеваемость малярией носит сезонный характер, а в условиях тропиков возможна в течение всего года.

Фазы малярийной инфекции.Фазы малярийной инфекции определяются темпами развития паразита и динамикой иммунитета хозяина.

Все клинические проявления малярии связаны с эритроцитарной шизогонией и возникают только тогда, когда число бесполых паразитов в крови превышает определенный уровень. Число паразитов, способных вызвать клинические проявления, достигается только по прошествии одного или чаще нескольких циклов эритроцитарной шизогонии. По этой причине инкубационный период болезни всегда продолжительнее периода эритроцитарной шизогонии.

Минимальное число паразитов, при котором возникают клинические проявления (прежде всего лихорадка), носит название пирогенного порога. В каждом конкретном случае его значение (измеряемое числом паразитов в 1 млн. крови) зависит от индивидуальных врожденных и приобретенных особенностей организма, в частности от уровня иммунитета. При развитии инфекции вследствие нарастания иммунитета пирогенный порог повышается, и человек перестает реагировать на такую численность паразитов, которая в начале болезни вызвала у него выраженные клинические проявления. Равным образом человек, заражающийся малярией повторно, заболевает при большей численности паразитов, чем человек, заразившийся впервые. У неиммунного лица пирогенный порог составляет несколько десятков паразитов в 1 мкл крови.

Минимальная продолжительность инкубационного периода зависит от темпов развития паразита и составляет 7 дней при тропической, 10 - при трехдневной, 11 - при овале, 25 - при четырехдневной малярии.

При трехдневной и овале-малярии наблюдается феномен длительной инкубации. Это происходит в том случае, если комар вводит в организм человека только брадиспорозоиты. При этом первые клинические проявления возникают через несколько месяцев после заражения (в среднем, спустя 8-9 месяцев). Иногда инкубация затягивается более чем на 1 год, максимальная инкубация при овале-малярии составляет 52 месяца.

После окончания инкубационного периода паразитемия прогрессивно нарастает, причем при тропической малярии очень быстрыми темпами и в ряде случае не обнаруживает тенденции к ограничению роста. При этой форме малярии число паразитов в 1 мкл крови обычно превышает 100000. Если паразитемия в своем росте превышает этот уровень, летальность скачкообразно возрастает. При трехдневной малярии максимум паразитемии (обычно 10000-20000 паразитов в 1 мкл) наступает на второй неделе болезни. Изредка паразитемия достигает 50000 и в исключительных случаях - 100000 в 1 мкл крови. Сходным образом эволюционирует паразитемия при четырехдневной и овале-малярии, но максимальный уровень паразитемии обычно ниже, чем при трехдневной малярии, что связано с менее высокими темпами их развития.

Лихорадочная реакция вызывается в основном выходом мерозоитов из оболочек эритроцитов и их присутствием в плазме крови. В случаях, когда паразиты развиваются более или менее синхронно, численность мерозоитов достаточная для провоцирования лихорадочного приступа возникает лишь на короткий срок, а на протяжении остального периода единичного цикла эритроцитарной шизогонии в крови преобладают трофозоиты или незрелые шизонты, невызывающие лихорадочной реакции.

Однако паразиты развиваются синхронно далеко не всегда. В случае их асинхронного развития (обычно в начальном периоде болезни) правильно чередующихся пароксизмов не возникает, а устанавливается постоянная или неправильно ремитирующая лихорадка.

Шизогония синхронизируется, по-видимому, под влиянием развивающегося иммунитета, поэтому правильное чередование приступов устанавливается в более поздние периоды болезни, развитие паразитов синхронизируется раньше всего при овале- и четырехдневной малярии и позже всего при тропической малярии.

По мере развития иммунитета и уменьшения паразитемии клинические проявления постепенно ослабевают и исчезают, однако при отсутствии лечения латентная и сублатентная (выше или ниже порога обнаружения) паразитемия может сохраниться еще в течение нескольких недель или месяцев (состояние компенсированной инфекции или паразитоносительства). Если кровь такого реконвалесцента перелить неиммунному лицу, у последнего разовьется инфекция.

После окончания первичных проявлений могут возникнуть рецидивы. Рецидивы классифицируют в зависимости от их выраженности, сроков наступления и происхождения.

По степени выраженности рецидивы подразделяют на клинические и паразитарные. При клинических рецидивах у больного после более или менее продолжительного периода нормального самочувствия возникает новая серия лихорадочных пароксизмов. При паразитарных рецидивах у лиц, в крови которых в течение некоторого времени паразиты не обнаруживались, результаты исследования крови вновь становятся положительными, но при этом клинически проявления отсутствуют.

По времени наступления рецидивы подразделяют на ранние (до 2-х месяцев после окончания первичных проявлений) и поздние (наступающие спустя более 2-х месяцев).

По происхождению рецидивы могут быть двух типов: эритроцитарные и экзоэритроцитарные. Эритроцитарный рецидив возникает в результате оживления временно подавленной иммунитетом или приемом препаратов эритроцитарной шизогонии, Экзоэритроцитарный рецидив - рецидив, возникающий за счет выхода мерозоитов из печени в момент, когда эритроцитарная шизогония, связанная с первичными проявлениями, уже прекратилась. Между первичными проявлениями и рецидивом, следовательно, есть промежуток времени, когда кровь вполне свободна от паразитов, так называемый вторичный латент, который обычно продолжается 6-8 месяцев (первичный латент по времени идентичен инкубационному периоду). Экзоэритроцитарные рецидивы характеры для трехдневной и овале-малярии и неизвестны при других формах малярии человека. Они вызываются брадиспорозоитами и по времени наступления, как правило, оказываются поздними.

Общая продолжительность инфекции после однократного заражения при отсутствии лечения составляет при тропической малярии обычно 1 год (редко 3 года). При трехдневной и овале- маляриях, как правило, 1,5-2 года (редко 4-5 лет). При четырехдневной малярии - 2-3 года, но у некоторых переболевших неограниченно долгое время. При этом уровень паразитемии бывает чрезвычайно низок.

Человек, однако, может быть заражен инфицированной кровью. В таких случаях развивается, так называемая, шизонтная инфекция, отличающаяся некоторыми особенностями. Отсутствует фаза экзоэритроцитарной шизогонии. При большой численности паразитов в крови донора инкубационный период сокращается до 3-4 дней, при малой численности - может затягиваться до 3 месяцев.

Ввиду отсутствия паразитов в гепатоцитах при шизонтной инфекции Pl.vivax и Pl.ovalae не бывает экзоэритроцитарных рецидивов. Но эритроцитарные рецидивы возможны.

Патогенез и патанатомия малярийной инфекции. Для малярии характера следующая триада симптомов: лихорадка, анемия, сплено- и гепатомегалия.

Патфизиология и клиника отдельных видовых форм малярии имеют особенности. В этом отношении трехдневная, четырехдневная и овале малярия близки друг к другу и объединяются в группу, так называемых, доброкачественных форм на том основании, что, несмотря на очень тяжелое течение в ряде случаев, летальные исходы для них нехарактерны.

При тропической малярии весьма нередко развиваются смертельные осложнения. По этой причине патанатомия тропической малярии изучена несравненно лучше патанатомии других форм малярии. Причины особой злокачественности тропической малярии связаны со следующими обстоятельствами: иммунитет к Рl.falciparum развивается медленнее, чем к другим видам паразитов; паразитемия может достигать очень высокого уровня; высвобождение мерозоитов происходит в сосудах внутренних органов, что сопровождается воспалением и глубокими расстройствами микроциркуляции.

Современная концепция патогенеза малярии разработана В.С.Maegraith (1966, 1974). Патологические процессы начинаются под воздействием паразита, изменяющего, а затем разрушающего эритроцит, при этом паразит играет роль лишь пускового механизма. Как следствие воздействия паразита на эритроцит возникает каскад процессов, имеющих неспецифический характер.

Малярийный пароксизм в общепатфизиологическим смысле может быть определен как реакция теплорегулирующих центров на выход в кровь огромного числа мерозоитов, являющихся чужеродным белком для организма, патологически измененных собственных белков - обломков эритроцитов, а также продуктов метаболизма паразитов, обладающих, по-видимому, пирогенными и токсическими свойствами.

Среди, по крайне мере, 6 различных белков, обнаруженных на поверхностной мембране мерозоита Pl.falciparum, белок с молекулярной массой 75 кД представлен в очень большом количестве. Он относится к белкам теплового шока (БТШ), включаемых в еще более широкую группу стрессорных белков. Стрессорные белки продуцируются клетками возбудителя болезни и клетками хозяина в условиях стресса- температурного, аноксии, перекисного окисления и др. И в принципе играют роль защитных (или приспособительных белков для обоих членов системы хозяин-паразит). Подавление лихорадочной реакции при трехдневной шизонтной малярии жаропонижающими средствами, производными пиразолона, не обладающими противомалярийной активностью, приводит не только к прекращению лихорадки, но и подавлению паразитемии. После отмены жаропонижающих лихорадка и паразитемия возобновляются. Это указывает на зависимость кровяной шизогонии от продукции и действия шоковых белков паразита, возможно, и провокации продукции хозяином гомологичных шоковых белков.

Обсуждается вопрос о возможной связи развития злокачественной тропической малярии (малярийного алгида) в ответ на шоковые белки кишечной (или другой) флоры. Этот вопрос, помимо академического интереса, имеет клинический аспект, оправдывая включение в лечебный комплекс при тяжелой тропической малярии химиопрепаратов широкого спектра действия, в частности, действия на грамнегативную флору.

Нельзя исключить, что неадекватная агрессивность клеточных элементов интерстиция легких - макрофагов, лимфоидных клеток, приводящая к тяжелейшему осложнению тропической малярии - первичному отеку легких, является не только на воздействие стрессорных белков возбудителя (или сопутствующей флоры), но и аутоагрессией, продукцией шоковых белков макрофагальными элементами.

Малярийные пароксизмы сопровождаются выраженными циркуляторными нарушениями, включающими генерализованное сужение периферических сосудов в период озноба, за которыми наступает в течение нескольких часов резкое их расширение. Эти явления не имеют большого значения в начале инфекции. Но при прогрессировании болезни недостаточность кровообращения внутренних органов приводит к нарушению метаболизма и функций этих органов. Нарушения местной циркуляции играют особенно важную роль в патогенезе тропической малярии.

Изменения местной циркуляции могут также привести к нарушению баланса в продукции гормонов и способствовать более глубоким вазомоторным расстройствам. Эти физиологические и динамические циркуляторные расстройства могут усилить продукцию или способствовать дополнительному высвобождению фармакологически активных веществ, включая кинины и кининогеназы, оказывающие влияние на проницаемость эндотелия кровеносных сосудов. Через поврежденный эндотелий происходит выпотевание воды и протеинов. На участках, где кровеносные сосуды в норме отличаются высокой степенью непроницаемости (мозг) развивается воспалительный застой, повышается вязкость крови и наступает блокирование сосудов агрегатами эритроцитов, склеенных нитями фибрина - феномен «slidge». При пернициозных формах малярии возможно развитие диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.

Причиной гемолиза при малярии являются: 1) разрушение эритроцитов, находящимися в них паразитами; 2) аутоиммунные процессы, ведущие к агглютинации и гемолизу здоровых эритроцитов; 3) гемолизирующее действие гиперплазированной селезенки; 4) врожденный дефицит фермента Г-6-ФДГ в эритроцитах.

Малярия обычно сопровождается увеличением селезенки. Вначале это увеличение обусловлено застойными явлениями, но вскоре возникает лимфоидная и ретикулоэндотелиальная гиперплазия. Нередко в селезенке обнаруживают локализованные инфаркты, субперитонеальные геморрагии. Известны случаи разрыва селезенки. При спонтанном выздоровлении или при медикаментозном лечении малярии выявляется регенерация фолликулов и селезенка быстро сокращается до нормы. При длительном течении инфекции может развиваться фиброз селезенки. У отдельных жителей малярийных районов под влиянием многократных заражений возникает синдром тропической спленомегалии, которые характеризуется массивной хронической спленомегалией в сочетании с лимфоцитарной инфильтрацией синусоидов печения и высоким уровнем Ig и малярийных антител. Спленэктомия почти неизменно ведет к активации инфекции и развитию тяжелейших форм малярии.

Печень при малярии заметно увеличена (однако, не так сильно, как селезенка), напряжена. В результате кровенаполнения и отложения пигмента печень окрашивается в темно-красный, синевато-серый, а иногда - в черный цвет. Поражения центральных долек при малярии имеют неспецифический характер. Сходные изменения возникают при многих инфекционных заболеваниях, особенно связанных с шоковым состоянием. Выраженные изменения внутрипеченочного кровотока являются результатом гиперстимуляции симпатической нервной системы и следствием адренергической блокады.

Существует в основном два типа поражения почек при малярии: острый транзиторный нефрит и хронический малярийный нефротический синдром. В мозге больных, умерших от тропической малярии, выявляется типичная картина: закупорка мелких кровеносных сосудов эритроцитами, инфицированными трофозоитами и шизонтами, выраженный отек мозга, геморрагии в белом веществе и глии, макрофагальная реакция вокруг точечных мозговых геморрагий, иногда обнаруживаются большие дискретные геморрагии в веществе мозга.

В легких в острой стадии малярии находят небольшие геморрагии, сосуды легких переполнены инфицированными эритроцитами, клинически часто выявляются признаки бронхита, а при тяжелом течении нередко развивается пневмония или бронхопневмония.

Микроциркуляторные расстройства, резкое сужение кишечных артериол влечет за собой развитие гастроэнтерита, который очень часто развивается при острых проявлениях малярии.

Степень вовлечения в патологический процесс отдельных органов и систем при малярии, а также выраженность функциональных расстройств этих органов во многом определяются их исходным состоянием.

При малярии угнетена выработка антител к неродным антигенам. Это иммуносупрессивное действие наиболее выражено в период высокой паразитемии.

Молекулярная мимикрия - гомологичность структур циркуспорозонтного белка Pl.falciparum (также как и поверхностных белков спорозоитов Pl.vivax ) может быть «ответственной» за «нераспознование» чужеродного агента иммунным клеткам хозяина, за иммунологическую толерантность к паразиту, во всяком случае, на определеннной стадии его развития.

Иммунитет. К возбудителям малярии человека восприимчивость почти всеобщая. Исключение составляют коренные жители Западной Африки, обладающие врожденной невосприимчивость к Pl.vivax. Она связана с генетически обусловленной особенностью эритроцитов африканцев - отсутствием них изоантигенов Даффи, выполняющих функцию рецептора в отношении мерозоитов Pl.vivax. Относительной устойчивостью к малярии обладают группы лиц с некоторыми генетически обусловленными гемоглобинопатиями - носители аномального гемоглобина S, E, C и др. И ферментов эритроцитов (дефицит Г-6-ФДГ). Лица, имеющие гемоглобин S, заразившись тропической малярией болеют легко, численность паразитов в их крови удерживается на невысоком уровне, случаи злокачественного течения инфекции у них отсутствует. Это связано с тем, что малярийные паразиты в эритроцитах разрушаются кристалликами гемоглобина S.

Исход заражения и клиническое течение малярии определяются иммунологическим статусом индивида - активностью факторов неспецифического врожденного иммунитета, напряженностью активного постинфекционного иммунитета и уровнем специфических антител, полученным новорожденным от матери.

Приобретенный активный иммунитет к малярии формируется в результате антигенного воздействия эритроцитарных стадий паразита. Развитие иммунитета ограничивает размножение паразитов, что ведет к постепенному снижению паразитемии и выздоровлению. После перенесенного заболевания остается иммунитет, однако, он кратковременный и нестойкий. В высокоэндемичных по малярии местностях в результате повторых реинфекций приобретенный иммунитет может достигать высокого уровня у взрослого населения. У иммунного населения малярия протекает обычно в легкой форме или в виде холодного паразитоносительства. Выезд из очагов в свободную от малярии местность ведет к постепенной утрате иммунитета, поэтому при новом заражении через несколько лет у этих лиц развивается манифестная форма болезни.

В гиперэндемичных очагах ребенок рождается от гипериммунной матери, которая передает ему часть своих антител класса IgG. Этот пассивный иммунитет поддерживается после рождения за счет антител, получаемых новорожденным с грудным молоком. Заболеванию новорожденного малярией препятствует также чисто молочная диета, не содержащая необходимой для развития паразита парааминобензойной кислоты, и фетальный гемоглобин (HbF), мало пригодный для питания малярийного плазмодия.

С переходом новорожденного на смешанное питание и заменой к концу 3-го месяца жизни HbF на HbA пассивный иммунитет перестает действовать, способность же к выработке активного иммунитета только начинает развиваться. Иммунологически беззащитные дети 3-12 месячного возраста - наиболее частые жертвы тропической малярии.

Образование гуморальных антител начинается с первых дней болезни. Малярийные антитела принадлежат к IgM и IgG. Их концентрация у жителей районов гиперэндемичных по малярии составляет соответственно 8-16 и 25-30 г/л по сравнению с 1,4-4,2 и 4-6 г/л у жителей неэндемичных районов. Значительная часть иммуноглобулинов у коренных африканцев представляет собой малярийные антитела. Сыворотка иммунных африканцев обладает лечебным свойством.

В сыворотке лиц, живущих в малярийных районах, обнаруживается также антинуклеарный фактор, который представляет собой, по всей вероятности, антитело к ядерному веществу малярийного паразита. Его роль в иммунитете малярии неясна.

Клиника. В соответствии с видовыми особенностями возбудителей малярии человека и с учетом различной в клинической картине выделяют 4 формы малярии: тропическую, четырехдневную, трехдневную и овале малярию.

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов болезни: высоты и длительности лихорадки, явлений интоксикации (головная боль, слабость, тошнота, рвота), уровня паразитемии, анемизация - выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы малярии.

Клиническая картина малярии характеризуется классической триадой - лихорадка, анемия, спленогепатомегалия.

После инкубационного периода различной длительности в зависимости от вида возбудителя наступает продромальный период, который при малярии непостоянен и чаще отмечается при первичной инфекции. Появляется недомогание, познабливание. Головная боль, ломота во всем теле; начальная лихорадка имеет реммитирующий или неправильный характер.

Через 3-5 дней наступает типичной малярийный приступ (пароксизм) протекающий со сменой фаз озноба, жара, пота. Приступ начинается нередко потрясающим ознобом. Больной вынужден лечь в постель и никак не может согреться. Кожные покровы бледные, с цианотичным оттенком, холодные, шероховатые («гусиная кожа»). Отмечается головная боль, боли в пояснице, конечностях, тошнота, иногда рвота. Озноб продолжается от 30 минут до 3 часов и сопровождается быстрым подъемом температуры. Затем наступает вторая фаза - жар. Температура достигает 39-40°С и выше, усиливается головная боль, боли в пояснице, мышцах, появляются беспокойство, жажда, иногда рвота, бред, нарушение сознания. Лицо гиперемировано, кожа сухая, горячая на ощупь. Отмечается тахикардия, снижение артериального давления, одышка. Через несколько часов жар сменяется фазой потоотделения. Температура резко снижается до субнормальных цифр, больной обильно потеет, самочувствие его улучшается, но остается слабость, сонливость.

Общая продолжительность малярийного пароксизма составляет от 6 до 12 часов. При тропической малярии - до суток и более. После приступа наступает период апирексии - от 48 до 72 часов в зависимости от длительности эритроцитарной шизогонии у разных видов возбудителей. При наличии в крови одной ведущей генерации паразита лихорадка носит обычно правильный интермиттирующий характер. Если же образуются дополнительные достаточно крупные генерации паразитов с разным временем окончания цикла развития, то происходит наслоение приступов, сглаживание периодов апирексии, что ведет к искажению, изменению характера лихорадки. Способность к образованию дополнительных генераций особенно выражена у Pl.falciparum и, поэтому при тропической малярии отмечается нередко ремитирующая, субконтинуальная или неправильного типа лихорадка.

После первых приступов выявляется увеличение и болезненность селезенки и печени. При первичной малярии спленомегалия обычно бывает умеренно выраженной, при рецидивах и реинфекциях печень и особенно селезенка могут быть резко увеличены и плотны.

У больного малярией развивается гемолитическая анемия, гипербилирубинемия, в связи с чем кожа и видимые слизистые оболочки больного приобретают бледно-желтушную окраску. При прогрессировании болезни нарастает слабость, анемизация.

Количество пароксизмов при первичной атаке может быть различным, иногда до 12-14. Температура достигает максимума на второй неделе болезни, при последующих пароксизмах она постепенно снижается, уменьшается паразитемия и приступы прекращаются. Постепенно сокращаются печень и селезенка, нормализуется картина крови. Но у не леченых или плохо леченых больных сохраняется субмикроскопическая паразитемия, вследствие чего после короткого безлихорадочного периода - от нескольких дней до 2-3 месяцев - у части больных снова нарастает количество паразитов в крови и наступают ранние рецидивы ( один или несколько). Они возможны при всех видах малярии.

При трехдневной или овале-малярии после первичной атаки или ранних рецидивов наступает латентный период до 6-8 месяцев (иногда больше), по окончании которых возникают поздние рецидивы (экзоэритроцитарные). При четырехдневной и тропической малярии поздние рецидивы не наблюдаются.

Противомалярийное лечение купирует представленное выше естественное течение малярийной инфекции в любом периоде болезни.

У некоторых лиц, обладающих иммунитетом, в высокоэндемичных малярийных районах малярийные паразиты в крови могут обнаруживаться при нормальной температуре, что определяется как паразитоносительство.

Наиболее выраженные изменения при малярии отмечаются со стороны крови, селезенки, печени, центральной нервной системы.

Возбудители малярии являются кровепаразитами, поэтому изменения крови при ней закономерны. Гемолитическая анемия - характерный признак активной малярийной инфекции - выявляется уже после первых приступов и нарастает с увеличением длительности болезни. В результате активации эритропоэза повышается количество ретикулоцитов, возникает полихроматофилия. Со стороны белой крови для малярии характерна лейкопения с эозино- и нейтропенией, относительный лимфоцитоз, а в период реконвалесценции - и моноцитоз. СОЭ постоянно и значительно увеличена, особенно при длительном течении болезни.

Поражение печени при малярийной инфекции в основном представляет собой мезенхимальный гепатит. Паренхиматозные изменения выражены незначительно и проявляются быстро проходящими функциональными нарушениями. Повышается уровень свободного билирубина, при тропической малярии возможно появления связанного билирубина. Активность аминотрасфераз обычно остается в пределах нормы, редко - слегка повышена.

Поражение нервной системы при малярии является следствием общей интоксикации и значительных циркуляторных нарушений в головном мозге.