Механизмы действия.

Инсулин проявляет свое действие следующим образом:

Во-первых, действуя через свои рецеторы, расположенные на наружной поверхности мембраны, вызывает повышение проницаемости мембран, открывая каналы для таких крупных молекул как глюкоза, аминокислоты, наклеотиды.

Во-вторых, инсулин при взаимодействии со своим рецептором вызывает

искажение рецепторов гормонов, действующих по первому механизму через аденилатциклазную систему, т.к. рецепторы инсулина и рецепторы гормонов, влияющих на синтез цАМФ, находятся рядом, и при образовании инсулин-R комплекса близко расположенные рецепторы других гормонов теряют структурное сходство со своими гормонами. Таким образом инсулин препятствует образованию ц.АМФ.

В- третьих, инсулин-R комплекс не оказывает влияние на гуанилатцик

лазную систему, поскольку рецепторы гормонов, действующих по этому пути, пространственно отдалены от рецепторов инсулина, располагаясь глубоко в липидном слое мембраны, т.е. инсулин способствует образованию цГМФ.

Инсулиновые рецепторы представляют собой тетрамерные гликопротеиды, состоящие из двух "α" - субъединиц и двух "β" -субъединиц. Субъединицы связаны между собой дисульфидными мостиками. Инсулин В-цепью связывается с α-субъединицами рецептора. β-субъединицы являются каталитической частью рецептора и обладают тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с инсулином происходит аутофосфорилирование β-субъединиц. Это сопровождается активацией их тирозинкиназной активности. Тирозинкиназа инсулинового рецептора фосфорилирует ряд клеточных ферментов (посредников в действии инсулина), давая старт ранним метаболическим эффектам. Среди посредников действия инсулина в клетке лучше всего охарактеризован белок IRS-1, который запускает фосфатидилинозитидный каскад посредников метаболических эффектов инсулина. При этом активируется фосфолипаза С, которая ускоряет гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата на IР₃ и ДАГ. ДАГ активирует протеинкиназу С, которая

фосфорилирует белки ядер, участвующих в процессах репликации, поэтому под влиянием инсулина усиливается пролиферация клеток.

IР₃ стимулирует выход кальция из эндоплазматического ретикулума в цитозоль, т.к. IР₃ имеет рецепторы в мембране этой сети.

Открываются кальциевые каналы, что способствует активации кальмодулина и цАМФ-зависимой фосфодиэстеразы (ФДЭ). Это приводит к понижению внутриклеточной концентрации цАМФ и катаболических процессов в клетке. Снижению цАМФ также способствует уменьшение активности протеинкиназы А. Белок IRS-1 активирует ряд серин-треониновых киназ, которые стимулируют активность ферментов, обеспечивающих синтез гликогена, липидов и белка, а также ускоряет перемещение молекул инсулинзависимого транспортера глюкозы GLUT-4 в плазматическую мембрану мио- и липоцитов. Активация ряда протеинфосфатаз приводит к дефосфорилированию некоторых ферментов, например, дефосфорилирование гликогенсинтетазы, пируватдегидрогеназы, гидроксиметилглутарил-редуктазы (ГМГ-редуктазы), ацетил-КоА-карбоксилазы, пируваткиназы приводит к их активированию, а дефосфорилирование липазы, фосфорилазы, фруктозо-1,6-дифосфатазы, вызывает их ингибирование.

После передачи сигнала через мембрану (короткосрочный сигнал) инсулин-рецепторные комплексы перемещаются вдоль мембраны (латеральное перемещение) и интернализируются. При этом формируются внутриклеточные посредники, с помощью которых реализуются долговременные эффекты инсулина (рост клетки, синтез РНК и т.п.).

Клетки-мишени Инсулин имеет широкий спектр действия, почти все клетки нашего организма имеют рецепторы к нему, исключение составляет нервная ткань, хрусталик, семенные пузырьки, b-клетки островков, эритроциты. Связанный инсулин имеет рецепторы только в жировой ткани.

Физиологическое действие: Инсулин является анаболическим гормоном, т.е. стимулирует процессы синтеза веществ в организме. Влияет на все виды обмена веществ.

Влияние на обмен белков: Вследствие повышения проницаемости мембран клеток внутрь клетки в большом количестве попадают нуклеотиды, которые используются для транскрипции. Увеличение транскрипции ведет к повышению биосинтеза белка, тем более, что в цитоплазме клеток очень много аминокислот. Энергия, необходимая для синтетических процессов, образуется при гликолитическом окислении глюкозы. Резко замедляются процессы распада белков. Ускорение синтеза и уменьшение процессов распада белков приводит к увеличению белковых запасов в клетке. Уменьшается количество безазотистых остатков аминокислот, т.к. уменьшается процесс их дезаминирования. Снижаются процессы глюконеогенеза из продуктов дезаминирования аминокислот.

Влияние на обмен углеводов: под влиянием инсулина повышается всасывание глюкозы в кишечнике, глюкоза поступает в кровь, а затем из крови поступает внутрь клеток, вследствие того, что проницаемость мембран клеток повышается. Это приводит к гипогликемии. Повышение концентрации глюкозы в клетке вызывает угрозу изменения осмотического давления, т.к. глюкоза осмотически ак­тивное вещество. Поэтому глюкоза в клетке частью используется на гликогеногенез (активная гликогенсинтетаза). Часть глюкозы окисляется в аэробных условиях до конечных продуктов с образованием больших количеств АТФ, идущих на синтетические процессы. Инсулин активирует глюкокиназу печени, а активность глюкозо-6-фосфатазы под действием инсулина уменьшается. Часть же глюкозы переходит в липиды, т.е. усиливается процесс липонеогенеза. Поскольку в клетке отсутствует ц-АМФ, то гликогенолиз тормозится. Таким образом, под влиянием инсулина уменьшается уровень глюкозы в крови (гипогликемический эффект).

Влияние на обмен липидов: активируя пальмитатсинтетазу, инсулин способствует превращению АУК в СЖК, которые используются на липогенез. АУК используется также для синтеза холестерина. Инсулин увеличивает поглощение и окисление глицерина в адипоцитах, усиливает отложение липидов в жировой ткани, печени и других тканях. СЖК обычно препятствуют поступлению глюкозы внутрь клеток, а поскольку инсулин понижает концентрацию СЖК в клетках (они используются на липогенез), то улучшается процесс проникновения глюкозы в клетки. Из-за понижения количества цАМФ в клетках тормозится липолиз, b-окисление и образование кетоновых тел. В клетках печени затрудняется переход продуктов гидролиза липидов в углеводы, т.е. глюконеогенез тормозится. Инсулин стимулирует синтез ЛПЛ в эндотелиальных клетках, увеличивает липолиз триглицеридов в хиломикронах и ЛПОНП.

Таким образом, инсулин, повышает поступление глюкозы из кишечника в кровь и из крови в клетки, способствуя отложению этого моносахарида в клетках в виде гликогена, окислению глюкозы до конечных продуктов и превращению глюкозы в другие вещества (липиды). Суммарное действие инсулина направлено на понижение уровня глюкозы в крови - гипогликемию. В этом отношении инсулин является единственным из известных гормонов, обладающих гипогликемическим эффектом.

Влияние на пролиферацию клеток: инсулин, действуя через тирозинкиназно-фосфатазный каскад также стимулирует активацию факторов транскрипции, что приводит к усилению деления клеток.

Регуляция секреции. Секреция инсулина регулируется концентрацией глюкозы в крови. Повышение концентрации глюкозы, кетоновых тел, СЖК, ряда аминокислот, в частности аланина, аргинина и лейцина; увеличение уровня глюкагона, тонуса симпатической нервной системы и концентрации кальция в крови усиливают секрецию гормона. Секреция замедляется при гипогликемии. Контролируют секрецию инсулина СТГ и соматостатин.