Отравляющие вещества общетоксического (общеядовитого) действия

К отравляющим веществам общетоксического (общеядовитого) действия относятся си- нильная кислота, калия цианид, натрия цианид, хлорциан, бромциан.

Наиболее вероятно применение в качестве оружия массового поражения синильной ки- слоты, которая состоит в арсенале средств химического поражения многих стран. Синильная кислота (HCN) - бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля. Основной путь проникновения паров синильной кислоты в организм - ингаляционный, концентрация яда 0,42 мг/л вызывает быструю смерть.

При попадании синильной кислоты внутрь с зараженной пищей или дои, смертельная доза составляет 1 мг/кг массы тела. Механизм действия синильной кислоты изучен довольно подроб- но позиций нарушения тканевого дыхания. Установлено, что она вмешивается в течение окисли- тельно-восстановительных процессов в тканях и приводит к развитию гипоксии тканевого (гис- тотоксического) типа.

Система энергообеспечения организма может быть представлена в виде ряда звеньев: окисление субстратов с накоплением протонов и электронов; передача протонов и электронов по цепи дыхательных ферментов, в процессе которой происходит накопление макроэргов (фосфори- лирование). Финальный участок дыхательной цепи — Fe- и Cu-содержащий энзим — цитохро- моксидаза, активирующий кислород, доставляемый из крови, и передающий протоны на 02 с об- разованием воды (рис. 3.1).

В развитие представлений об обмене энергии большой вклад внесли Нобелевские лауреа- ты Отто Варбург (открыл цитохромоксидазу, ФАД, НАДф), Питер Митчелл (автор химиоосмоти- ческой гипотезы окислительного фосфорилирования), Фриц Липман (изучил роль АТФ в Мета- болической активности клетки) и другие.

Процессы энергообразования в основном происходят в митохондриях. Ферменты дыха- тельной цепи связаны с внутренней мембраной. Передача электронов осуществляется в такой по-

следовательности: никотинамиддинуклеотидзависимая дегидрогеназа; флавинадениндину- клеотидзависимая дегидрогеназа; кофермент Q (убихинон); цитохромы b1, c1|, с, а, а3.

Таким образом, терминальным ферментом дыхательной цепи являются цитохромы а и а3, называемые цитохромоксидазой.

Достаточно сложным вопросом для понимания процессов энергообеспечения остается вы- явление механизмов сопряжения окисления и фосфорилирования. Наибольшее распространение получила химиоосмотическая теория Питера Митчелла. Суть гипотезы состоит в следующем.

Компоненты дыхательной цепи, присоединяя электрон, захватывают и протон из матрикса митохондрии (рис. 3.2).

В процессе передачи электрона по цепи ион Н+выделяется в межмембранное пространст- во. При этом наружная поверхность внутренней мембраны митохондрии приобретает положи- тельный заряд, а внутренняя — отрицательный (за счет ионов ОН–). Ионы Н+через особые поры (мембранный белок F0) проникают внутрь митохондрии, т.е. в матрикс. Переход протонов сопро- вождается выделением свободной энергии, которая аккумулируется расположенной рядом АТ- Фазой. В этот момент и происходит синтез АТФ. Образующаяся в процессе синтеза вода должна быть удалена из зоны реакции. Предполагается, что молекула воды отделяется от АДФ и неорга- нического фосфата т виде ионов Н+и ОН–, которые выделяются из мембраны в соответствии с градиентами концентраций: ОН–— в межмембранное пространство («наружу»), а Н+— внутрь митохондрии. В обоих случаях процесс завершается образованием воды.

Таким образом, можно считать, что тканевое дыхание заряжает митохондриальную мем- брану, а окислительное фосфорилирование разряжает ее, используя энергию мембранного потен- циала для синтеза АТФ.

Синильная кислота, вступая в реакцию с Fe+цитохромоксидазы, блокирует перенос элек- трона с железа на молекулярный кислород и прерывает таким образом основной путь тканевого дыхания, по которому, как известно, идет 90-93% окислительных процессов в организме.

В то же время при отравлении цианидами были установлены факты, которые невозможно объяснить только одной гипоксией. Например, клиническая картина экспериментальных отрав- лений не коррелирует со скоростью угнетения цитохромоксидазы в головном мозге. Как правило, снижение активности фермента запаздывает. При молниеносных формах отравления вообще не выявить сколь-нибудь значимое угнетение энзима. Анализ подобных противоречий позволяет предположить также наличие прямого действия молекул яда на центральную нервную систему, в частности, на дыхательный и сосудодвигательный центры, на каротидные клубочки. Кроме того, цианиды подавляют активность ряда ферментов, участвующих в обмене веществ — каталазы, пе- роксидазы, лактатдегидрогеназы, нарушают обмен кальция.

Клиническая картина отравления цианидами характеризуется ранним появлением при- знаков интоксикации, быстрым течением с развитием явлений кислородного голодания и пре- имущественным поражением центральной нервной системы.

Цианиды в токсических дозах вызывают ее возбуждение, а затем — угнетение. В начале интоксикации наблюдается возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров. Это про- является подъемом артериального давления и развитием выраженной одышки. Крайней формой возбуждения центральной нервной системы являются клонико-тонические судороги, которые сменяются параличом дыхательного и сосудодвигательного центров.

Аналогичная закономерность по смене фаз возбуждения и торможения характерна и для деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В начальной стадии отравления циа- нидами наблюдается резко выраженное увеличение частоты и глубины дыхания, что следует рас- сматривать как компенсаторную реакцию организма на гипоксию. Стимулирующее действие цианидов на дыхание обусловлено возбуждением хеморецепторов каротидного синуса и непо- средственным действием молекул яда на дыхательный центр. Первоначальное возбуждение ды- хания по мере развития интоксикации сменяется его угнетением вплоть до полной остановки.

Уже в раннем периоде отравления наблюдаются изменения в деятельности сердечно- сосудистой системы — замедляется сердечный ритм, повышается артериальное давление и уве- личивается минутный объем кровообращения. Эти изменения происходят как за счет воз- буждения цианидами хеморецепторов каротидного синуса и клеток сосудодвигательного центра, так и за счет повышенного выброса катехоламинов и, вследствие этого, спазма кровеносных со- судов. По мере развития интоксикации возбуждение сменяется фазой угнетения — формируется экзотоксический шок, проявляющийся падением артериального давления, учащением пульса с последующей остановкой сердечной деятельности.

При проведении лабораторных исследований отмечается увеличение в крови содержания эритроцитов вследствие рефлекторного сокращения селезенки в ответ на развившуюся гипоксию, выявляются лейкоцитоз, лимфопения, анэозинофилия. Цвет венозной крови становится ярко- алым за счет кислорода, не поглощенного тканями; по этой же причине артериовенозная разница резко уменьшается.

Вследствие угнетения тканевого дыхания изменяется кислотно-основное состояние орга- низма. В самом начале отравления у пораженных развивается дыхательный алкалоз, сменяющий- ся впоследствии метаболическим ацидозом, что является следствием выраженной активации ана- эробного гликолиза. В крови накапливаются недоокисленные продукты обмена — увеличивается содержание молочной кислоты, ацетоновых тел, отмечается гипергликемия.

Различают молниеносную и замедленную формы интоксикации. Молниеносная форма раз- вивается при поступлении яда в организм в большом количестве и проявляется мгновенной поте- рей сознания, нарушением дыхания, появлением непродолжительного судорожного синдрома, на фоне которого происходит остановка дыхания и наступает смерть. Молниеносная форма прогно- стически неблагоприятна. Отравление развивается крайне быстро, смерть наступает почти мгно- венно и медицинская помощь обычно запаздывает.

При замедленной форме развитие поражения растягивается во времени и клиническая кар- тина более разнообразна. Выделяют три степени тяжести поражений: легкую, среднюю и тяже- лую.

Легкую степень характеризуют главным образом субъективные расстройства, которые по- являются через 30-40 мин после поражения: неприятный вкус во рту, чувство горечи, развивается слабость, головокружение, ощущается запах миндаля. Несколько позже возникают онемение сли- зистой оболочки рта, слюнотечение и тошнота. При малейших физических усилиях появляются одышка и выраженная мышечная слабость, шум в ушах, затруднение речи, возможна рвота. По- сле прекращения действия яда все неприятные ощущения ослабевают. Однако в течение 1—3 дней могут оставаться головная боль, мышечная слабость, тошнота и чувство общей разбитости. При легкой степени поражения наступает полное выздоровление.

При интоксикации средней степени тяжести признаки отравления появляются через 10—15 мин после вдыхания яда: вначале — приведенные выше субъективные расстройства, а за- тем — состояние возбуждения, чувство страха смерти, иногда наступает потеря сознания. Слизи- стые оболочки и кожа лица приобретают алую окраску, зрачки расширены, пульс урежен и на- пряжен, артериальное давление повышается, дыхание становится поверхностным. Могут возни- кать непродолжительные клонические судороги. При своевременном оказании помощи и удале- нии из зараженной атмосферы отравленный быстро приходит в сознание. В дальнейшем отмеча-

ются разбитость, недомогание, общая слабость, головная боль, неприятные ощущения в области сердца, тахикардия, лабильность сердечно-сосудистой системы. Эти явления могут сохраняться 4—6 дней после поражения.

При тяжелых отравлениях, обусловленных высокой концентрацией OB и более длитель- ной экспозицией, поражение проявляется после очень короткого скрытого периода (минуты). Схематически в течении тяжелой интоксикации выделяют четыре стадии: начальную, диспно- этическую, судорожную и паралитическую.

Начальная стадия характеризуется в основном субъективными ощущениями — такими же, как при легкой степени отравления. Она продолжается не более 10 мин и быстро переходит в следующую.

Для диспноэтической стадии типичны признаки кислородного голодания тканевого типа: алый цвет слизистых оболочек и кожных покровов, постепенно усиливающаяся слабость, общее беспокойство, боли в области сердца. У отравленного появляется чувство страха смерти, расши- ряются зрачки, пульс урежается, дыхание становится частым и глубоким.

В судорожной стадии состояние пораженного резко ухудшается. Появляется экзоф- тальм, дыхание становится аритмичным, редким, повышается артериальное давление, пульс еще более урежается. Сознание утрачивается, роговичный рефлекс вялый, зрачки максимально расширены, на свет не реагируют. Тонус мышц резко повышен, сохраняется алая окраска кожных покровов и слизистых оболочек. На этом фоне возникают распространенные клонико-тонические судороги, возможен прикус языка. Приступы судорог сменяются непродолжительной ремиссией, вслед за которой снова возможен их рецидив. Судорожная стадия может продолжаться от не- скольких минут до нескольких часов. При тяжелых поражениях она непродолжительна и перехо- дит в паралитическую стадию. Судороги прекращаются, однако у пострадавшего развивается глубокая кома с полной утратой чувствительности и рефлексов, мышечной адинамией, непроиз- вольными мочеиспусканием и дефекацией. Сохраняется редкое аритмичное дыхание, затем на- ступает его полная остановка. Пульс учащается, становится аритмичным, артериальное давление падает и через несколько минут после остановки дыхания прекращается и сердечная деятель- ность.

При благоприятном течении интоксикации судорожный период может продолжаться ча- сами, после чего наступает уменьшение симптомов интоксикации, исчезает алая окраска кожных покровов и слизистых оболочек, в течение 3—4 ч нормализуются лабораторные показатели, ко- торые были максимально изменены в судорожной стадии (гипергликемия, гиперлактацидемия, ацидоз). В периферической крови отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопения, анэозинофилия, при исследовании мочи — протеинурия и цилиндрурия.

В дальнейшем в течение нескольких недель после перенесенного тяжелого поражения мо- гут сохраняться стойкие и глубокие изменения нервно-психической сферы. Как правило, в тече- ние 1—2 нед сохраняется астенический синдром, проявляющийся повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, головной болью, потливостью, плохим сном. Кроме того, могут наблюдаться нарушения двигательной координации, стойкие органические расстройства моз- жечкового характера, парезы и параличи различных мышечных групп, затруднение речи, иногда нарушение психики. В основе перечисленных расстройств лежат, по всей вероятности, остаточ- ные явления перенесенной токсической и постгипоксической энцефалопатии.

Соматические осложнения проявляются прежде всего пневмонией. Ее возникновению способствуют аспирация слизи и рвотных масс пострадавшими, длительное их пребывание в ле- жачем положении. Несколько реже выявляются изменения сердечно-сосудистой системы: в тече- ние первой недели отмечаются неприятные ощущения в области сердца, тахикардия, лабильность пульса и показателей давления, изменения ЭКГ (коронарный характер финальной части желу- дочкового комплекса). В последующем ЭКГ-изменения сглаживаются, но не исчезают полно- стью. Проявления коронарной недостаточности обусловлены не только гипоксией сердечной мышцы в остром периоде интоксикации, но и, по-видимому, токсическим воздействием OB на проводящую систему, коронарные сосуды и непосредственно на миокард.

Диагностика. Диагноз поражения синильной кислотой базируется на следующих призна- ках: внезапность появления симптомов поражения, последовательность развития и быстротеч- ность клинической картины, запах горького миндаля в выдыхаемом воздухе, алая окраска кож-

ных покровов и слизистых оболочек, широкие зрачки и экзофтальм. Поражения синильной ки- слотой следует дифференцировать с отравлениями другими токсическими веществами и OB, ко- торые приводят к развитию судорожного симптомокомплекса (поражения ФОВ, азотистым ипри- том, отравления оксидом углерода и др.).

Первая помощь и лечение. Первая помощь при отравлении синильной кислотой заключа- ется в прекращении дальнейшего действия яда, надевании противогаза, при необходимости — проведении ИВЛ.

Антидоты синильной кислоты представлены несколькими группами веществ — это мет- гемоглобинообразователи, серосодержащие соединения и углеводы. Применение метгемоглоби- нообразователей было предложено на основе представления о механизме действия синильной кислоты. Поскольку в молекуле метгемоглобина железо находится в окисной форме, синильная кислота, обладая сродством к Fe3+, быстро вступает с ним в соединение, образуя цианметгемог-

лобин. Таким путем синильная кислота задерживается в крови в связанном состоянии, чем пре- дупреждается блокада тканевого дыхания и развитие симптомов интоксикации. Кроме того, мет- гемоглобин, с которым активно соединяется молекула циана, деблокирует железосодержащие дыхательные ферменты посредством обратной диффузии по градиенту концентрации яда из тка- ней в кровь и способствует восстановлению нарушенного тканевого дыхания.

Образование метгемоглобина достигается применением нитритов. К этой группе веществ относятся антициан (табельный антидот, производное аминофенола), амилнитрит, пропилнит- рит, натрия нитрит.

Опасения, что применение метгемоглобинообразователей приведет к снижению кислород- ной емкости крови вследствие превращения части гемоглобина в метгемоглобин, оказались несо- стоятельными. Было доказано, что восстановление тканевого дыхания компенсирует неблагопри- ятные стороны действия антидотов. Следует только помнить, что количество метгемоглобина в крови, образованное с помощью указанных средств, не должно превышать 30% всего гемогло- бина. При 30—40% содержании метгемоглобина достигается связывание до 500 мг цианиона. Кроме того, все нитриты обладают сосудорасширяющим действием и их передозировка может привести к тяжелой сосудистой недостаточности. Поэтому желательно придерживаться ре- комендуемых доз препаратов, а при необходимости продолжения антидотного лечения прибегать к применению других антидотов. Использование последних желательно и по другим соображе- ниям. Метгемоглобинообразователи не освобождают организм от присутствия яда. Они только временно связывают циан, который по мере разрушения метгемоглобина и диссоциации циан- метгемоглобина вновь поступает в кровь и приводит к рецидиву интоксикации.

Антидотный эффект метгемоглобинообразователей развивается достаточно быстро, даже когда еще не определяется заметный прирост концентрации метгемоглобина в крови. Это позво- ляет предположить наличие в структуре их лечебной активности нескольких механизмов. В част- ности, способности улучшать метаболические процессы в миокарде посредством расширения ко- ронарных сосудов.

При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в дозе 1 мл 20% раствора производится внутривенно в 10 мл 25—40% глюкозы или внутримышечно. Этим достигается инактивация гемоглобина на 20—25%. В дальнейшем антидот может быть введен повторно толь- ко внутримышечно через 30—40 мин после первой инъекции, а при необходимости еще раз в той же дозе и интервале времени.

Другим направлением антидотной терапии является использование препаратов, инакти- вирующих яд. Это серосодержащие соединения, углеводы и хелатирующие агенты (например, препараты кобальта). Известно, что в организме синильная кислота, соединяясь с серой, может превращаться в нетоксичные роданистые соединения. Процесс естественного обезвреживания протекает с участием фермента роданазы. Но при отравлении, когда в организм поступает боль- шое количество циана, эта реакция не обеспечивает быстрого разрушения яда, поэтому для уско- рения процесса детоксикации предлагаются препараты, содержащие серу. Наиболее эффектив- ным из донаторов серы оказался натрия тиосульфат. Он рекомендуется для внутривенного введе- ния по 20—50 мл 30% раствора. Недостатком его является медленное действие. Еще одним анти- дотом, разрушающим циан является глюкоза. Она превращает его в нетоксичные циангидрины. Применяется в виде 25% раствора по 20—40 мл. Глюкоза обладает не только отмеченными анти-

дотными свойствами, но и антитоксическим характером действия, используемым широко при различных острых отравлениях. Недостатком ее, как и натрия тиосульфата, является относитель- но медленное действие.

Кроме перечисленных выше антидотов, свойствами противоядия обладает метиленовая синь. Являясь акцептором водорода, образующегося в процессе окисления тканевого субстрата, она стимулирует анаэробный путь тканевого дыхания. Сама метиленовая синь превращается при этом в бесцветное лейкосоединение. В результате ее действия восстанавливается функция дегид- раз, становится возможным дальнейшее отщепление водорода от субстрата, т. е. его окисление. Метиленовая синь применяется в 1% растворе внутривенно по 20—50 мл. В большой дозе этот препарат обладает способностью образовывать метгемоглобин. Следует помнить о побочном действии препарата (гемолиз, анемия) и необходимости соблюдения указанных выше дозировок.

Благоприятным лечебным действием обладает унитиол, который, не являясь донатором серы, активирует фермент роданазу и таким образом ускоряет процесс детоксикации. Среди ан- тидотов циана необходимо упомянуть также о соединениях кобальта, в частности — кобальто- вой соли ЭДТА (коммерческий препарат «келоцианор», представляющий собой дикобальт ЭД- ТА), образующей с синильной кислотой комплексные неядовитые соли, выводящиеся через поч- ки. Гидроксикобаламин (применяется во Франции) из-за своей способности вызывать пернициоз- ную анемию широкого распространения не получил. Необходимо помнить, что производные ко- бальта назначаются только в случае, когда диагноз «острое отравление цианидами» не вызывает сомнений. При применении таких соединений не по назначению возможно развитие тошноты, рвоты, тахикардии, гипертензии, аллергических реакций.

Антидотная терапия при поражениях синильной кислотой, как правило, проводится ком- бинированно: вначале применяют быстродействующие нитриты, а затем — глюкозу и натрия тиосульфат. Последние действуют медленнее метгемоглобинообразователей, но окончательно обезвреживают всосавшийся яд.

В паралитической стадии поражения, кроме применения антидотных средств, необходимо проведение реанимационных мероприятий (ИВЛ, непрямой массаж сердца), введение дыхатель- ных аналептиков. Большое значение имеют также и симптоматические средства: кордиамин, ко- феин, эфедрин, а также ингаляции кислорода — повышение напряжения растворенного в плазме кислорода ускоряет окисление циана в крови.

Дальнейшее лечение должно быть направлено на устранение последствий поражения. Проводятся дезинтоксикационная терапия (глюкоза с витаминами, натрия тиосульфат), десенси- билизирующее лечение, профилактика и лечение осложнений (антибиотики и сульфаниламиды).

Этапное лечение. Отравление развивается быстро, поэтому медицинская помощь носит характер неотложной и должна быть приближена к очагу поражения. Следует иметь в виду, что даже при потере сознания и угнетенном дыхании медицинская помощь может быть эффективной. Первая помощь в очаге включает в себя надевание на пораженного противогаза, примене-

ние амилнитрита (в отравленной атмосфере раздавленная ампула с противоядием закладывается под маску противогаза), при необходимости — проведение ИВЛ. Затем осуществляется эвакуа- ция за пределы очага. Пораженные в бессознательном состоянии и перенесшие судорожную ста- дию интоксикации нуждаются в эвакуации лежа.

Доврачебная помощь дополняет перечисленные мероприятия парентеральным введением 1

мл 20% раствора антициана, при необходимости — 1 мл кордиамина подкожно.

Первая врачебная помощь заключается в комплексном применении антидотов. Повторно вводят антициан, а если антидот не применялся ранее, его внутривенное введение следует произ- вести на 10 мл 25—40% глюкозе. Затем внутривенно назначают 20—50 мл 30% раствора натрия тиосульфата.

Проводят ингаляцию кислорода. По показаниям применяют внутримышечно по 2 мл 1,5% раствора этимизола и кордиамина. Дальнейшая эвакуация производится только после устранения судорог и нормализации дыхания. В пути следования необходимо предусмотреть оказание по- мощи при рецидивах интоксикации.

Квалифицированная терапевтическая помощь состоит в проведении прежде всего неот- ложных мероприятий: ИВЛ (аппаратным методом), повторное введение антидотов (антициан, на- трия тиосульфат, глюкоза), ингаляции кислорода, инъекции кордиамина, этимизола. Отсрочен-

ные мероприятия квалифицированной терапевтической помощи включают введение антибиоти- ков, десенсибилизирующих средств, витаминов, жидкостей. Эвакуация тяжелопораженных про- водится в ВПТГ, при наличии остаточных неврологических расстройств — в ВПНГ, перенесшие легкую интоксикацию остаются в омедб. Пораженные в коматозном и судорожном состоянии не- транспортабельны.

Специализированная помощь оказывается в лечебных учреждениях в полном объеме. По окончании лечения реконвалесценты переводятся в ВПГЛР, при наличии стойких очаговых нев- рологических изменений больные подлежат направлению на ВВК.

Особенности поражения хлорцианом.Аналогично синильной кислоте хлорциан вызыва- ет нарушение тканевого дыхания. В отличие от последней он обладает заметным действием на дыхательные пути и легкие, напоминая OB удушающей группы. В момент контакта с хлорцианом наблюдаются явления раздражения дыхательных путей и слизистой глаз, при высоких концен- трациях развивается типичная для цианидов картина острого отравления с возможным летальным исходом. В случае благополучного исхода цианидной интоксикации по миновании скрытого пе- риода может развиться токсический отек легких.