Химиотерапия злокачественных опухолей

Химиотерапия злокачественных опухолей — это использование с лечебной целью лекарственных средств, тормозящих пролифера­цию или необратимо повреждающих опухолевые клетки. В клиническую практику вошло более 50 противоопухолевых средств, одна­ко до настоящего времени не найдено универсального средства, даю­щего полный лечебный эффект при различных злокачественных опу­холях.

Работы по созданию новых противоопухолевых средств направ­лены на получение таких препаратов, которые при максимальном ингибирующем воздействии на опухолевые клетки минимально по­вреждали бы нормальные клетки и ткани организма (костный мозг, слизистую оболочку пищеварительного тракта, волосы, гонады, пе­чень, сердечную мышцу, легочную ткань и т. д.).

В процессе лечения каждого больного на различных этапах за­болевания рассматривается вопрос о возможности и целесообразно­сти применения химиотерапии в различных ее сочетаниях, которая при многих опухолях у детей является базисным методом лечения. Однако использование этого метода должно быть строго индиви­дуализировано. Химиотерапия применяется строго по показаниям с учетом не только самого патологического процесса, но и общего состояния больного.

Современная химиотерапия — это комбинированное, интен­сивное лечение, которое проводится определенными циклами с ин­тервалами различной продолжительности. К основным принципам химиотерапии опухолей относятся:

1. Подбор препарата соответственно спектру его противоопухоле­вого действия.

2. Выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препа­рата, обеспечивающего лечебный эффект без необратимых по­бочных действий.

3. Учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежа­ние тяжелых осложнений химиотерапии.

Для комбинированной химиотерапии (или полихимиотерапии) подбирают противоопухолевые препараты, совпадающие по проти­воопухолевой активности, но различающиеся (на молекулярном, клеточном уровнях или на уровне организма) по механизмам дейст­вия.

С целью снижения токсичности противоопухолевых препара­тов применяются другие лекарственные средства. Типичным при­мером является использование лейковорина (цитроворум-фактор, фолиниевая кислота) после применения высоких доз метотрексата, Метотрексат блокирует фермент дигидрофолатредуктазу и препят­ствует тем самым превращению фолиевой кислоты в фолиниевую, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот. Следовательно, фолиевая кислота (лейковорин) является антидотом метотрексата. Лейковорин защищает нормальные ткани от действия метотрексата, который в этих условиях может применяться в высоких дозах.

Основным показателем эффективности лечения считается вы­живаемость больных злокачественными опухолями. Для оценки не­посредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного и субъективного эффекта. Критерием объективного эффекта при лечении солидных опухолей является уменьшение раз­меров опухоли и метастазов, измеренных как произведение 2-х наи­больших перпендикулярных диаметров. При невозможности двух измерений определяют один размер.

Комитетом экспертов ВОЗ рекомендованы 4 градации эффекта при солидных опухолях:

1. Полная регрессия — исчезновение всех поражений.

2. Частичная регрессия — большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования дру­гих очагов.

3. Стабилизация (без изменений) — уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%.

4. Прогрессирование — большее или равное 25% увеличение разме­ров одной или более опухолей или появление новых поражений.

При гемобластозах оценка эффективности терапии производится по динамике клинических проявлений заболевания, нормализации показателей периферической крови и уменьшению содержания зло­качественных элементов в костном мозге.

Продолжительность полной регрессии (ремиссии) отсчитыва­ют от даты, когда она была впервые зарегистрирована до даты, когда отмечено Прогрессирование болезни. При оценке объективного эф­фекта учитывается также динамика параклинических (лабораторных) показателей.

Онкогематология детского возраста является наглядным при­мером клинико-теоретической дисциплины, активно впитывающей достижения современных точных наук и естествознания.

Клиническая онкогематология детского возраста к настоящему времени добилась бесспорных успехов и достижений в понимании некоторых аспектов этиологии, патогенеза, особенностей клиниче­ского течения, диагностики и лечения многих заболеваний опухоле­вой природы у детей.

Вместе с тем, по мере накопления коллективного опыта, кли­нических и научных фактов, углубления научных исследований, что особенно стало заметным за последние годы, происходит эволюция наших представлений в отношении онкологических заболеваний, возникают новые проблемы, а вопросы, казавшиеся уже решенны­ми, требуют пересмотра и переосмысления.

Например, прошедший 30-летний период можно назвать эво­люционным путем в детской клинической лейкозологии от пассивного созерцания острейшего, подобно «молниеносному» сепсису, течению заболевания до получения у 60—70% больных с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) сверхдлительных ремиссий, эквива­лентных практическому выздоровлению.

В этом отношении заслуживает внимания высказывание извест­ного американского детского гематолога Дональда Панкеля, кото­рый говорил: «Если бы вы заговорили об излечении лейкемии в 1962 году, когда мы открывали Детскую больницу, вам бы сказали, что ваше место в желтом доме. Сегодня я могу заявить, что острая лимфобластная лейкемия у детей — это первое распространенное диффузное раковое заболевание, лечение которого дало высокий по­казатель выздоровлений». Эти слова были сказаны еще в 1982 году.

Можно с уверенностью сказать, что данное положение отно­сится не только к острому лейкозу, но и к другим опухолевым забо­леваниям у детей. Лечение этих заболеваний, особенно в последние годы, дало обнадеживающие результаты, однако и поставило ряд вопросов в плане решения некоторых тактических направлений химиотерапевтического воздействия, роли и места хирургических и лучевых методов в комплексе лечебных мероприятий.

Применение в программном лечении высоких доз (супердоз) химиопрепаратов диктует необходимость изучения их фармакодинамики и фармакокинетики. В клинической онкологии это важно как для разработки новых химиотерапевтических программ, так и для выбора и своевременного использования адекватной инфузионной и сопроводительной терапии. В современных лечебных протоколах раз­личных опухолевых заболеваний наиболее широко распространено использование высоких доз метотрексата, цитозара, циклофосфана, ифосфамида, вепезида. Применение этих химиопрепаратов в высо­ких дозах основано не только на возможности их непосредственного воздействия на опухолевую клетку в пределах гемопоэтической сфе­ры, но и на способности в высоких дозах проникать через гематоорганные барьеры (гематоэнцефалический, гематотестикулярный барь­ер и т. д.) с непосредственным воздействием на метастатические опу­холевые клетки в негемопоэтических органах.

Препараты антрациклинового ряда, показав свою эффективность в лечении различных онкологических заболеваний, тем не менее, обладают серьезными побочными реакциями, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы (проблема поздней антрациклиновой кардиотоксичности).

Использование клеточной фармакокинетики в клинике позво­лит планировать оптимальную длительность применения антрациклинов, в том числе в комбинации с химиосенсибилизаторами и кардиопротекторами (кардиоксан), а при необходимости, и фракцио­нировать введение антрациклиновых препаратов.

Решение клинической задачи по изучению фармакокинетики химиопрепаратов тесно связано с изучением их интеракции с дру­гими лекарственными средствами. Взаимодействие различных по своему фармакологическому и кинетическому действию противо­опухолевых препаратов с другими лекарственными средствами мо­жет усиливать или ослабевать действие цитостатических препаратов как на саму опухолевую клетку, так и на различные органные систе­мы больного.

Так, цитостатическое действие метотрексата зависит от его кон­центрации в клетке. Препараты, тормозящие оболочечный транспорт метотрексата, могут ослабевать его противоопухолевое действие. К таким препаратам, в частности, относятся пенициллин, канамицин, цефазолин, стероиды. Салициловая кислота увеличивает миелотоксичность метотрексата как в результате уменьшения клиренса цитостатика, так и увеличения его свободной фракции в сыворотке.

Прием тимидина перед употреблением 5-фторурацила улучшает переносимость цитостатика больными и улучшает терапевтический эффект при раке толстого кишечника.

Среди алкилирующих препаратов наиболее изучена интерак­ция циклофосфамида. Показано, что никотин, атропин, эфедрин, апоморфин, преднизолон, хлорамфеникол, как потенциальные ин­гибиторы микросомальных энзимов печени, тормозят трансформа­цию циклофосфамида до активных метаболитов.

В исследованиях влияния преднизолона на активацию цикло­фосфамида отмечено, что одноразовая доза преднизолона тормозит биотрансформацию цитостатика, а длительный ежедневный прием стероидов усиливает метаболизм циклофосфамида. В результате интеракции циклофосфамида с алопуринолом увеличивается пери­од полураспада цитостатика, что может привести к усилению миелотоксического эффекта.

Кардиотоксичность антрациклинов уменьшается при предвари­тельном приеме витамина Е, который нейтрализует свободные ради­калы, возникающие в процессе биотрансформации цитостатика.

Главным побочным действием винкристина является его ней-ротоксичность. Установлено, что изониазид и L-аспарагиназа зна­чительно усиливают парестезии и ослабление рефлексов, вызванное винкристином.

Платидиам является противоопухолевым препаратом с потен­циальным нефротоксическим действием, поэтому рекомендуется избегать его применения с другими препаратами нефротоксической направленности (гентамицин, цефаломедин и т. д.).

Имеющиеся данные по изучению интеракции некоторых про­тивоопухолевых препаратов с другими лекарственными средствами имеют несомненную практическую значимость, поскольку позволяют, с одной стороны, преодолеть неоправданную, но часто встре­чающуюся полипрагмазию в детской онкогематологии, а , с другой стороны, приблизиться к решению задачи рационального примене­ния органопротекторного лечения.

Развитие широкого спектра осложнений химиотерапии от ток­сического действия на кардиореспираторную систему, печень, поч­ки и т. д. до развития глубокой миелодепрессии, сопровождающих­ся выраженной цитостатической интоксикацией и явлениями гиперурикемии требует широкого внедрения в клиническую онкогематологическую практику методов гравитационной хирургии (плазмаферез, гемосорбция, гемодиализ и т. д.).

В связи с этим, важной задачей является научное обоснование роли и места методов гравитационной хирургии в комплексном ле­чении детей с онкологическими заболеваниями.

Совершенствование тактики химиотерапии в 60-х годах совпа­ло по времени с поисками принципиально новых путей воздействия на неопластический процесс. Так начал формироваться этап имму­нотерапии, основой которому послужило предположение об иммунологической толерантности больного организма к злокачественно­му агенту. С начала 60-х годов иммунотерапия носила чисто эмпи­рический характер. В последующие годы это направление в детской клинической онкологии прошло путь от внедрения в практику ме­тода пассивной специфической иммунотерапии до метода активной специфической и неспецифической иммунотерапии как в остром периоде заболевания, так и в ремиссии. В детской клинической прак­тике, как метод активной неспецифической иммунотерапии, одной из первых была апробирована вакцина БЦЖ. В дальнейшем в про­веденных рандомизированных исследованиях не удалось продемон­стрировать преимущества иммунотерапии БЦЖ самостоятельно в терапии острого лейкоза у детей. Оба режима не имели существен­ного преимущества перед химиотерапией. Дальнейшие попытки улучшить результаты химиотерапии подключением в лечение левамизола, Carinobacterium parvum, использованием метода регуляции специфического иммунитета (МРСИ) не нашли широкого приме­нения в детской онкогематологии.

В последние годы предпринимаются попытки улучшить резуль­таты химиотерапии применением модификаторов биологических реакций (МБР) — агентов, обладающих способностью изменить био­логическую реакцию организма-носителя на опухоль таким обра­зом, что это оказывает благоприятный терапевтический эффект. Это воздействие может определяться:

1) повышением иммунной защиты путем применения агентов при­родного происхождения, их синтетических дериватов или анало­гов в качестве эффекторов или медиаторов ответа на опухоль;

2) усилением противоопухолевого иммунитета путем повышения или восстановления эффекторного механизма, либо путем подавле­ния тех компонентов реакции организма на опухоль, которые могут снижать противоопухолевое действие;

3) усилением прямого противоопухолевого ответа путем модифика­ции опухолевых клеток или антигенов опухолевых клеток, что может стимулировать индивидуальный иммунный противоопу­холевый ответ организма;

4) снижением трансформации и/или усилением дифференцировки (созреванием опухолевой клетки);

5) повышением способности нормальных тканей организма пере­носить повреждающее действие цитостатических воздействий в процессе противоопухолевой терапии;

6) модификацией других биологических аспектов взаимоотношений организма-носителя и опухоли, например, торможением процес­са метастазирования.

Исследования последних лет позволили понять ряд особенно­стей механизма противоопухолевого иммунитета, в частности, оце­нить значение цитокинов, вырабатываемых клетками в ответ на раз­личные экзогенные и эндогенные стимуляторы. Среди огромного количества цитокинов (известно более 100) особый интерес привле­кают те, которые регулируют иммунную систему. К таким цитокинам относится интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкины-3, -4, -5, -6, туморонекротический фактор (TNF), интерлейкины (альфа, бета, гамма), колониестимулирующие факторы.

С учетом особенностей механизма действия этих цитокинов, разрабатываются современные методы адаптивной иммунотерапии злокачественных опухолей. В настоящее время цитокины и лимфокины получают методами генной инженерии и, соответственно, ис­пользуют рекомбинантные интерлейкины и интерфероны. Роль и место этих препаратов в программном лечении злокачественных новообразований у детей требует дальнейшего детального изучения и уточнения.

Проблема лечения рецидивов заболевания тесно связана с во­просами предотвращения вторичной лекарственной резистентности. Повторные полные ремиссии, если и наступают, то по своей про­должительности они значительно короче первой полной ремиссии. Отсутствие эффекта от проводимой интенсивной противорецидивной терапии, развитие тяжелых осложнений массивной цитостати­ческой нагрузки, присоединение инфекционных осложнений на фоне выраженной миелодепресии и иммунологической недостаточности, отсутствие стабильного эффекта от смены терапевтических программ побуждают к применению альтернативного метода лечения — трансплатации костного мозга (ТКМ).

Общая оценка применения данного метода при острых лейко­зах требует отдельного рассмотрения в связи с многочисленностью проблем, связанных с ее осуществлением. Кратко останавливаясь на этой проблеме можно сказать, что анализ результатов аллогенной ТКМ больным свидетельствует о том, что эффективность этого ме­тода в последние годы возросла. Вместе с тем, продолжается уточне­ние сроков, оптимальных для ТКМ, подбора больных с учетом воз­раста и варианта острого лейкоза и другого злокачественного забо­левания, изучаются методы обработки донорского костного мозга с целью удаления Т-лимфоцитов с помощью моноклональных анти­тел или иммунотоксинов.

На основании многолетнего опыта, выделяются две основные проблемы, возникающие при ТКМ: первая — смерть больных от причин, не связанных с основным заболеванием, таких как оттор­жение трансплантата и тяжелые инфекции (интерстициальные пнев­монии, развитие которых связывается с цитомегаловирусной инфек­цией — 30—80% случаев и сепсис); вторая — рецидив заболевания. Определяющим моментом в осуществлении ТКМ для любой спе­циализированной клиники является наличие соответствующей ма­териальной поддержки и медикаментозно-сопроводительного обес­печения.

Современные программы лечения онкологических заболеваний у детей предусматривают проведение лечения на определенном этапе болезни в амбулаторных условиях. Это то новое и перспективное на­правление, которое должно получить дальнейшее развитие во всех наших специализированных подразделениях. В связи с этим, четкая организация работы стационара одного дня (или дневного стациона­ра), на долю которого выпадает проведение большого по продолжи­тельности этапа программного лечения, является также важной зада­чей в повышении эффективности лечения онкологических больных.

Важной задачей является разработка и создание комплекса оз­доровительных мероприятий, которые должны проводиться на раз­личных этапах лечения в зависимости от возраста больного и его преморбидного фона. В этом плане большие надежды возлагаются на создаваемые в настоящее время при специализированных ста­ционарах реабилитационные отделения. Органный и системный контроль с учетом особенностей течения заболевания, проводимого специфического и корригирующего лечения, а также комплекса реа-билитационных мероприятий позволит более четко и объективно ориентировать ребенка и его родителей в вопросах допустимых фи­зических нагрузок, профессионального обучения, трудоустройства и т. д.

Успешное и эффективное проведение программного лечения детей с онкологическими заболеваниями возможно при строгом соблюдении правил сопроводительной терапии, направленной на пре­дупреждение и лечение вероятных грозных осложнений, которые сами по себе могут привести к гибели ребенка.

Для предупреждения тяжелых последствий терапии требуется осуществление комплекса мероприятий, включающих следующие принципы:

1. Условия, связанные с госпитализацией и длительным пребыва­нием ребенка в стационаре, комплекс эпидмероприятий в дет­ских онклогических отделениях.

2. Мероприятия, направленные на предупреждение осложнений, связанных с синдромом острого лизиса опухолевых клеток.

3. Профилактика и лечение инфекционных осложнений (бактери­альных, грибковых, вирусных, паразитарных).

4. Инфузионное и компонентное трансфузионное сопровождение.

5. Соблюдение правил назначения парентерального питания, седативной и другой симптоматической терапии (антииметической, анальгезирующей, коррекция метаболических нарушений). Наиболее грозными осложнениями в этот период могут быть: гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и олиго/анурия. Если комплекс экстренных инфузионных мероприятий не оказыва­ет положительного эффекта, показано экстренное проведение гемодиализа.

Выраженная миелодепрессия и иммуносупрессия является глав­ной проблемой интенсивной полихимиотерапии. В такой ситуации обязательным является соблюдение следующих условий:

1. Проведение селективной оральной деконтаминации, включаю­щей антибиотики, антимикотики, а также профилактику мукозита с первых дней циторедуктивной фазы.

2. Для лечения инфекционных осложнений в период агранулоцитоза необходимо наличие цефалоспоринов III генерации с антипсевдомонадной активностью (фортум, цефабол, цефтриаксон) и/или b-лактамных пенициллинов (азлоциллин, мезлоциллин, пиприл, тинарциллин) с аминогликозидами (гентамицин, тобрамицин, амикацин), метронидазола, амфотерицина-В.

Очень важным моментом в этот период является тщательный уход за ротовой полостью, предупреждение запоров.

Лихорадку, даже однократную, с температурой в сутки выше 38,5°С на фоне агранулоцитоза следует расценивать как наличие ин­фекции, что требует немедленного начала эмпирической антибакте­риальной терапии и проведения комплекса лабораторных исследо­ваний с целью уточнения характера инфекции.

Важное значение придается проведению компонентной трансфузионной терапии. Трансфузии тромбоконцентрата при тромбоцитопении и отсутствии осложнений программного лечения проводятся только при наличии клинических проявлений — кровотече­ния из слизистых оболочек (любое носовое кровотечение, кровоте­чение из десен, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, по­чечное кровотечение). Появление кровоизлияний на глазном дне также требует трансфузий тромбомассы. Количество переливаемой тромбомассы — 1 доза на 10 кг веса ребенка (4—6 доз на 1,5 м² поверхности тела), при этом в 1 дозе тромбомассы должно содер­жаться 0,5—0,7х10¹¹ тромбоцитов.