Генетический контроль клеточной гибели

В настоящее время описаны три пути активации генома при апоптозе: индукция (экспрессия новых генов появляется после приложенного стимула); трансдукция (экспрессия генов не обязательна во время стимула) и высвобождение (активирование апоптоза связано с ингибированием экспрессии генов). Существует также ряд генетических механизмов, активность которых изменяется при большинстве видов клеточной гибели: гены c-myc, c-jun, c-fos, nur 77, противоопухолевые гены (р53), блокаторы апоптоза (Вс12). В настоящее время именно этим генам отводится регулирующая роль в процессах апоптоза. Активация данных генов отмечается и при других физиологических состояниях клетки — пролиферации и дифференцировке, однако в этих случаях направленность их активности изменяется и происходит в иные временные промежутки (укорочение периода активности).

Апоптоз лежит в основе патогенеза многих заболеваний, которые можно разделить на две группы:

Заболевания, связанные с ингибированием апоптоза:1) опухоли; 2) аутоиммунные болезни; 3) вирусные инфекции (герпес, аденовирусы); 4) заболевания, протекающие с гиперэозинофильным синдромом; 5) нейропролиферативные заболевания (шизофрения).

Заболевания, связанные с усилением апоптоза: 1) СПИД; 2) нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз, атрофия мышц спины); 3) болезни крови (миелодиспластический синдром, апластическая анемия);
4) ишемические повреждения (инфаркт миокарда, инсульт, реперфузионные повреждения); 5) токсические повреждения печени; 6) заболевания почек.

Нарушения биоритмов клетки

Говоря о типовых процессах, развертывающихся на клеточной территории, следует остановиться на нарушениях функции клетки, связанных с изменением ее биоритмов. Впервые роль соответствия биоритмов клетки падающему на нее извне раздражению установил русский физиолог Н.Е. Введенский. Он показал, что если раздражать нерв нервно-мышечного препарата с нарастающей частотой, то вначале мышца будет отвечать возбуждением с той же частотой, с которой раздражается нерв, но по достижении известного предела в нервно-мышечном препарате разовьется фазное состояние парабиоза (в конце концов любой раздражитель вызывает лишь один эффект — углубление состояния торможения). Таким образом, Н.Е. Введенский в самом общем плане установил, что нормальное функционирование возбудимого субстрата связано с соответствием внутренних биоритмов клетки ритму падающего на нее раздражения.

Поскольку на организм воздействует целый ряд ритмических факторов (смена дня и ночи, времен года, гео- и гелиофизических процессов и т.д.), в клетках должны были выработаться механизмы, подстраивающие ритм их работы к этим факторам. Из внешней среды в клетку в кодированной форме поступает определенная информация. Одним из таких кодов является временной. Соответственно, в клетке должны быть рецепторы, воспринимающие этот код, и образования, дешифрующие и переводящие его в конкретные метаболические команды. Если бы в клетке таких систем не было, то она не смогла бы приспосабливать свое функционирование к меняющимся условиям внешней среды и неизбежно бы погибла. В клетке элементами, воспринимающими временной код, являются, по-видимому, мембранные образования, которые обладают выраженной способностью к резонансу, а в силу сложности и многокомпонентности своей структуры возможностями к передаче полученных временных сигналов в самых различных направлениях и в самой различной конкретной метаболической форме.

Отсюда следует, что несоответствие внешних ритмов внутренней частоте автоколебаний отдельных участков клеточной мембраны или повреждение мембран, ведущее к изменению их пространственно-временных функций, вызовет в клетке развитие патологического процесса.

Биоритмами обладает не только каждая клетка, но и совокупность этих клеток. Изучение особенностей деятельности различных органов и систем позволило открыть принцип перемежающейся активности их отдельных клеточных компонентов: часть клеток «работает» в форсированном режиме, часть в нормальном, а часть «отдыхает», функционируя явно ниже не только максимального, но и среднего уровня. Это справедливо и для отдельных клеточных компонентов, в частности, митохондриального аппарата. Такое чередование максимальной, нормальной и минимальной активности клеточных и субклеточных систем (в этих системах периодически происходит смена режимов функционирования отдельных элементов, и те элементы, которые ранее работали максимально, затем переходят на более экономные режимы функционирования, и наоборот) позволяет системе в целом функционировать с максимальным коэффициентом полезного действия.

Нарушение внутренних биоритмов клеточных структур или нарушение соответствия внутренних биоритмов внешним ритмическим стимулам может лежать в основе развития патологических процессов в клетке и организме в целом.

ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ И БОЛЕЗНЬ

Говоря о заболеваниях, в основе которых лежит патология клеток, необходимо четко представлять, что все болезни включают в себя клеточный компонент. Кратко рассмотрим лишь те заболевания, при которых повреждение клеток является не только главной, но практически единственной причиной клинических проявлений.

Болезни накопления

Эти заболевания связаны с генетически обусловленными дефектами лизосом, снижением или потерей активности того или иного лизосомного фермента и, как следствие, с накоплением сначала в лизосомах, а затем и в клетке в целом балластных, неутилизируемых веществ. Заболевания поражают в основном нервную и мышечную ткани, приводя к развитию тяжелейших дефектов этих двух систем. В настоящее время различают три группы болезней накопления:

1. Мукополисахаридоз, при котором сначала в лизосомах, а затем и в клетках происходит накопление мукополисахаридов;

2. Сфинголипидоз, когда в нервной ткани накапливаются сфинголипиды;

3. Муколипидоз, связанный с отложением кислых липидов. Необходимо отметить, что при этих заболеваниях в клетках откладываются не только указанные в названии болезней субстраты, но и вещества других химических классов.

Клинически болезни накопления можно подразделить на два типа:

• с преимущественным поражением нервной системы;

• с преимущественным поражением мышечной системы.

Надо заметить, что и нервная, и мышечная системы поражаются при обоих типах болезни практически в равной степени, но клинически на первый план в одном случае выступают неврологические симптомы, а в другом — патология мышечного аппарата.

Болезни накопления с преимущественно неврологическими проявлениями объединены в группу, получившую общее название лейкодистрофии (дегенеративно-диффузный мозговой склероз). По своей сути — это генерализованная демиелинизация нервной системы, т. е. потеря нервными волокнами их миелиновых оболочек. При сфинголипидозе в нервной ткани (как в центральной нервной системе, так и в периферических нервах) накапливаются сфинголипиды, поскольку вследствие отсутствия ряда ферментов организм не может расщеплять данные субстраты. При этом другие липиды из нервной ткани исчезают. В результате резко нарушается и строение, и биохимизм нервной ткани, а это ведет к возникновению тяжелых неврологических и психических расстройств: такие дети рождаются с тяжелейшими пороками развития: параличами, идиотией или быстро прогрессирующей умственной отсталостью, с нарушением функции тазовых органов и т.д. Эта патология является чрезвычайно тяжелой и приводит к гибели ребенка, как правило, в течение первых двух лет внеутробной жизни.

Вторая группа болезней накопления, в основе которых лежит главным образом нарушение расщепления мукополисахаридов, приводит к генерализованному гликогенозу, т. е. к нарушению утилизации гликогена, в результате чего он накапливается в клетках. Вследствие этого глубоко нарушаются процессы выработки энергии, причем наиболее существенно страдает мышечная система. У части больных явления дегенерации мышечного аппарата весьма выражены уже в момент рождения, они быстро прогрессируют, и такой ребенок погибает при явлениях нарастающей мышечной слабости, атрофии мышц и идиотии. У другой части пациентов болезнь протекает гораздо медленнее. Сразу после рождения единственный симптом заболевания — это некоторая мышечная слабость, проявляющаяся в течение 3–5 недель постнатального развития. Затем эти симптомы исчезают, и ребенок растет и развивается внешне нормально. Но в возрасте 9–10 лет, а у некоторых детей в возрасте полового созревания, вновь начинает проявляться нарастающая мышечная слабость и атрофия мышц.

Болезни накопления, связанные с дефектами лизосомного аппарата, неизлечимы, а возможность их медленного развития на протяжении многих лет делает эту форму патологии особенно тяжелой не только для самого больного, но и для его родителей и родственников. В связи с этим исключительно важное значение приобретает своевременная пренатальная (дородовая) диагностика лизосомных болезней.

Проводят также биопсию печени и под электронным микроскопом ищут в гепатоцитах лизосомы, «перегруженные» различными субстратами. Если такие лизосомы находят, то прибегают к немедленному исследованию околоплодных вод путем пункции плодного пузыря. Если в клетках, которые находятся в околоплодных водах, устанавливают наличие «перегруженных» соответствующими субстратами лизосом, то немедленно прерывают беременность.

Глава 3
ПАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ТЕРМИЧЕСКОГО ФАКТОРА

В этой главе будет рассмотрено болезнетворное действие на организм высоких и низких температур.

Действие высокой температуры может вызывать ожоги, ожоговую болезнь и перегревание организма.

Проблема термических ожогов приобретает в последнее время большую значимость. Среди причин смерти в развитых странах одно из первых мест занимают травмы в результате несчастных случаев, из них ожоги составляют 5–10 %.

Ожог(термический) — повреждение тканей при увеличении их температуры до 45–50 оС и выше в результате действия пламени, горячих жидкостей, пара, разогретых твердых тел. В зависимости от глубины поражения тканей различают четыре степени ожогов:

1) покраснение кожи (эритема); 2) образование пузырей (буллы); 3) А — частичный или полный некроз мальпигиевого (росткового) слоя кожи, Б — полный некроз кожи во всю ее толщину; 4) некроз, распространяющийся за пределы кожи.

Механизм возникновения ожогов связан с воспалительной реакцией воздействия термического агента и коагуляцией белков, приводящими к гибели клеток и некрозу тканей.

Слизистая оболочка рта в значительной мере защищена от действия термических факторов слюной. Однако под действием термического агента в ней также могут возникать поражения.

Ожоговая болезнь — разносторонние функциональные нарушения внутренних органов и систем целостного организма, обусловленные обширными (более 10–15 % поверхности тела) и глубокими ожогами.

В последние годы установлено, что патогенез основных нарушений, возникающих при ожоговой болезни, определяется в первую очередь не максимальной площадью поражения, а той площадью, на которой кожа некротизирована на всю толщину (3б степень). Именно площадью глубоких ожогов определяется судьба пострадавшего. Многие авторы считают, что патологические проявления поверхностного ожога эквивалентны в 2–4 раза меньшему по площади глубокому ожогу.

Наиболее тяжелые поражения у человека вызывает пламя. В военных условиях тяжелый ожог вызывается еще и напалмом. Это горящая, прилипающая к телу жидкость. На втором месте стоит ожог, вызванный горячей водой, паром.

При ожоге пламенем происходит более глубокое прогревание тканей с некрозом их, в то время как обычно непродолжительное действие горячей воды прогревает лишь поверхностные слои кожи.

Важно отметить, что время истинной гипертермии тканей значительно больше, чем время действия термического агента. Время гипертермии тканей при ожогах по убывающей: пламя— вода— пар.Отсюда понятна необходимость скорейшего начала местного охлаждения в области ожога, что значительно сокращает период послеожогового прогревания тканей, следовательно, уменьшается и глубина некроза.

Периоды ожоговой болезни: 1) ожоговый шок; 2) общая токсемия; 3) септикотоксемия (присоединение инфекции); 4) ожоговое истощение; 5) реконвалесценция.

Ожоговый шок возникает при обширных и глубоких ожогах, охватывающих более 15 % (25–30 %) поверхности тела, а у детей и пожилых лиц даже при меньших площадях.

Дадим определение шока. Шок— это остро развивающийся синдром, который характеризуется резким уменьшением капиллярного (обменного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из тканей продуктов обмена и проявляется тяжелыми нарушениями функций организма.

Рассматривая данную тему, мы не будем подробно разбирать патофизиологию шока, а остановимся лишь на некоторых основных моментах.

Сразу подчеркну, что ведущими патогенетическими факторами становятся: а) гиповолемия; б) болевое раздражение; в) выраженное повышение проницаемости сосудов.

В развитии ожогового шока выделяют две стадии: компенсацию и декомпенсацию.

Для первой стадии (компенсаторной) характерно усиление симпатоадреналовых и гипофизарно-надпочечниковых влияний, которые модифицируют обмен веществ и повышают активность ряда физиологических систем. Значит, развивается стресс-реакция на действие термического агента. Она является следствием мощной шокогенной афферентации, поступающей от экстерорецепторов обожженной поверхности кожи. В эту стадию шока происходит активация функций системы кровообращения: тахикардия, артериальная гипертензия (спазм сосудов), перераспределение кровотока; наблюдается учащение дыхания и увеличение альвеолярной вентиляции. Кожные покровы бледные, зрачки расширены. В начальный период компенсаторной фазы ожогового шока уровень катехоламинов и кортикостероидов обычно повышен.

Первая стадия при ожоговом шоке короткая и быстро переходит во вторую. Важным патогенетическим фактором ожогового шока является уменьшение объема циркулирующей крови.

Причинами снижения ОЦК являются плазмопотеря (выход плазмы на ожоговую поверхность) и депонирование крови в капиллярах. В тяжелых случаях больной может терять до 70–80 % всей плазмы. Потеря плазмы, естественно, ведет к потере белков крови, а следовательно, уменьшается онкотическое давление в крови и увеличивается в тканях (появляются отеки).

Уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к гемоконцентрации (сгущению крови). Возникающие при этом изменения физико-химических свойств крови часто приводят к усиленному гемолизу эритроцитов.

Следствием уменьшения ОЦК, гемоконцентрации и гемолиза является резкое ухудшение реологических свойств крови и развитие циркуляторной гипоксии.

Циркуляторные изменения ведут к нарушению функций почек. Развивается острая почечная недостаточность, проявляющаяся в олигурии и анурии. В почках нарушаются процессы фильтрации и компенсаторно усиливается реабсорбция (за счет стимуляции выделения гипофизом АДГ при стрессе). Однако снижение количества выводимой жидкости приводит к отрицательному эффекту, ибо не выводятся токсические продукты распада тканей при ожоге.

Плазмопотеря на первой стадии ожоговой болезни приводит к выраженным нарушениям водно-электролитного обмена. Вначале развивается внеклеточная дегидратация. Затем, в результате значительного увеличения внутриклеточного натрия (повышение проницаемости биомембран для натрия), других ионов, анионов органических кислот, вода в избытке поступает в клетки. Возникает внутриклеточная гипергидратация (отек клетки).

Второй период ожоговой болезни —общая токсемия. Эта фаза связана с развивающейся аутоинтоксикацией продуктами распада тканей, образующимися на месте ожога. А именно — с денатурированным белком, биологически активными аминами. Их образование обычно обусловлено первичным повреждением белковых структур под действием высокой температуры и вторичным протеолизом за счет лизосомальных и других ферментов эндогенного происхождения. Высокой активности ферментов лизосом способствует метаболический ацидоз, развивающийся при циркуляторной гипоксии.

Нарушение же барьерных свойств кожного покрова и резкое повышение проницаемости сосудов в области ожога и по его периферии способствуют быстрому всасыванию множества токсических веществ и их патогенному резорбтивному действию.

Весьма существенную роль в патогенезе ожоговых расстройств в этой фазе болезни играют аутоаллергические процессы, приводящие к распространенному поражению микрососудов и паренхиматозных клеток разных органов. Причина — появление в организме большого количества измененных белков, обладающих антигенными свойствами.

Третий период — септикотоксемия (присоединение инфекции). Развитие этой фазы связано с резким угнетением (снижением) факторов неспецифической резистентности организма: снижение биосинтеза белка приводит к уменьшению содержания пропердина, активности комплемента. Действие токсинов ведет к подавлению фагоцитарной активности лейкоцитов и тканевых макрофагов. Кроме того, ожоговый стресс, сопровождающийся выбросом ГКС, ведет к подавлению тимико-лимфатической системы. Все это способствует развитию местной и генерализованной инфекции. Кроме того, в очаге поражения создаются идеальные условия для развития инфекции: питательная среда (плазма) и оптимальная температура. И наконец, помимо агрессии микробов окружающей среды, происходит активирование аутофлоры. Мощным источником инфицирования в эту фазу болезни может быть содержимое кишечника.

Ожоговое истощение. В этот период организм страдает от прогрессирующей кахексии, отеков, анемии, гипоксии и дистрофических изменений. Усугубляются эти нарушения стимуляцией распада собственных белков для обеспечения процессов восстановления пораженных структур. В этот период могут формироваться пролежни.

Выздоровление характеризуется полным отторжением некротических тканей, рубцеванием и эпителизацией очагов поражения. Восстанавливается масса тела. Появляется аппетит (булимия).

Принципы патогенетической терапии ожоговой болезни:

1. На первой стадии — восстановление нормального объема циркулирующей крови, снижение плазмопотери, восстановление реологических свойств крови, блокада болевой афферентации, стресс-протекция и экстракорпоральные методы детоксикации.

2. На второй и третьей стадиях — удаление токсинов, нормализация функций почек (гемосорбция, гемодиализ), водно-минерального обмена, борьба с инфекцией и устранение иммунодефицита. Усиленное парентеральное питание.

Перегревание (гипертермия) — временное патологическое повышение температуры тела при действии тепловой нагрузки внешней среды, влекущее за собой нарушение функций органов и систем организма. В этом случае термический фактор первично оказывает общее действие (при ожогах — местное).

Кратко вспомним механизм температурной регуляции. Главной целью теплового гомеостаза является поддержание постоянной температуры «ядра» тела (внутренних органов) путем изменения температуры «оболочки» (кожа, мышцы, слизистые). Тепловой обмен между «ядром» и «оболочкой» осуществляется путем изменения интенсивности кровообращения. Итоговый уровень температуры тела определяется соотношением процессов теплообразования (химическая теплорегуляция) и теплоотдачи (физическая теплорегуляция).

Обычно в оптимальных внешних условиях повышение теплоотдачи при увеличении теплопродукции и «внешнего» перегревания обеспечивается расширением сосудов кожи и увеличением испарения воды с поверхности тела (пот, полипноэ). При этом увеличивается ОЦК, кровь выбрасывается из депо, жидкость из тканей поступает в кровь. При умеренных температурах окружающей среды (до 33 оС) отдача тепла с поверхности тела в основном идет за счет конвекции (поглощение тепла окружающей средой) и тепловой радиации (за счет инфракрасного излучения организма). При более высокой температуре среды отдача тепла возможна только за счет испарения пота. Поэтому при влажности 20–30 % человек может сохранить температуру «ядра» при 60–65 оС, тогда как при высокой влажности (до 90–100 %) перегревание может наступить при температуре окружающей среды 30-35 оС.

Особенно чувствительны к перегреванию пожилые люди и дети в возрасте до года (несовершенство механизмов терморегуляции).

Нарушения функций органов и систем при перегревании

Повышение температуры тела сопровождается: 1) резким учащением дыхания (тепловая одышка) вследствие раздражения дыхательного центра нагретой кровью; 2) учащением сердечных сокращений и повышением АД; 3) при усилении потоотделения — сгущением крови, нарушением электролитного обмена, как следствие — гемолизом эритроцитов и интоксикацией организма продуктами распада гемоглобина; 4) разрушением плазменных факторов свертывания крови и, следовательно, нарушением процессов ферментативного гемостаза; 5) изменениями в системе крови, ведущими к гипоксии и ацидозу.

Острое перегревание организма с быстрым повышением температуры тела и длительное воздействие высокой температуры окружающей среды могут вызвать тепловой удар. Температура тела при этом достигает 40–41 оС. Этиология: 1) температура среды > 50 оС; 2) температура среды > 40 оС и влажность 80 % и больше. Основной патогенетический фактор — воздействие инфракрасного излучения.

Патогенез патологических изменений при тепловом ударе разделяют на две стадии: первая носит преимущественно компенсаторный характер, а вторая — отражает явления декомпенсации и разрушения гомеостатических механизмов теплорегуляции.

<Таблица название>Основные нарушения в организме при тепловом ударе

Смерть при тепловом ударе наступает от паралича дыхательного центра.

Принципы патогенетической терапии:1) охлаждение тела;
2) стимулирование сердечно-сосудистой системы (восстановление ОЦП, уменьшение гемоконцентрации, борьба с циркуляторной гипоксией); 3) проведение антидегидратационной терапии.

Болезнетворное действие низкой температуры. Гипотермия

В результате действия низких температур в организме человека возникает ряд местных и общих реакций, которые могут вызвать снижение температуры тела (гипотермию, температура тела < 35 оС) и местные изменения в тканях (отморожение). Возникающие патологические процессы могут завершиться замерзанием организма. Возникновение и выраженность изменений в организме при его охлаждении зависят от температуры окружающей среды и характера ее воздействия (воздух, вода), скорости движения воздуха (ветер) и его влажности, изоляционных свойств тепловой защиты организма. Например, вода обладает большой теплоемкостью и теплопроводностью и охлаждает тело в 14 раз быстрее, чем воздух.

Известно, что нижнюю температурную границу координации всех жизненных процессов, т.е. существования живого организма, определяет не физический, а «биологический» нуль. Этот термин характеризует жизнь и деятельность человека в определенных условиях его охлаждения. Для теплокровных минимальная возможная температура «ядра» тела равна 26 оС. Именно при этой температуре «замерзает» клеточная мембрана: снижается подвижность белков в ее липидном слое, нарушаются свойства селективной проницаемости, внешние сигналы плохо проходят внутрь клетки. Клетка обособляется от окружающей среды и постепенно погибает.

Терморегуляция в организме проявляется в форме взаимосочетания процессов теплообразования и теплоотдачи, регулируемых нервно-эндокринным путем.

Нарушение теплового баланса в организме, приводящее к гипотермии, возникает: 1) при усиленной отдаче тепла при нормальной теплопродукции; 2) при снижении теплопродукции; 3) при сочетании этих факторов. Наиболее частым вариантом является первый.

В развитии гипотермии различаютдве стадии. Сначала, несмотря на низкую температуру окружающей среды, температура тела не снижается, а поддерживается на исходном уровне, благодаря включению компенсаторных реакций (стадия компенсации). В этот период охлаждения в первую очередь включаются механизмы физической теплорегуляции (ограничение теплоотдачи). Теплоотдача ограничивается благодаря спазму сосудов кожи (большая часть крови поступает в сосуды брюшной полости) и уменьшению потоотделения. У животных при этом важную роль играет шерсть (поднимается). У человека эта реакция сохранилась в рудиментарном виде («гусиная» кожа) и свидетельствует о напряжении механизмов теплорегуляции.

Включение физических механизмов теплорегуляции осуществляется путем активации симпатоадреналовой системы.

При более интенсивном и продолжительном действии холода включаются механизмы химической терморегуляции (увеличение теплопродукции). Это также обеспечивается активацией гипоталамических структур мозга и как следствие — возбуждением симпатоадреналовой системы (выброс адреналина из мозгового слоя надпочечников) и стимуляцией гипофиза, т.е. развитием общего адаптационного синдрома. Тропные гормоны гипофиза стимулируют выделение тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов. В результате увеличивается активность ферментов, катализирующих распад гликогена и липидов до глюкозы и неэстерифицированных жирных кислот, в ходе окисления которых образуется АТФ. Наряду с этим жирные кислоты разобщают окислительное фосфорилирование, в результате чего при окислении этих субстратов образуется не АТФ, а идет сразу свободное рассеивание тепла, что в определенной мере способствует экстренному согреванию организма, но уменьшает количество макроэргов.

Активируется и сократительный термогенез, который проявляется в усилении мышечной дрожи. Известно, что даже простое напряжение мускулатуры увеличивает окислительные процессы и образование тепла на 10 %, небольшая двигательная активность увеличивает теплообразование на 80 %. При охлаждении поверхности тела возбуждаются холодовые рецепторы, что рефлекторно (через активацию САС) возбуждает беспорядочные непроизвольные сокращения мышц, проявляющиеся как раз в виде дрожи (озноба). При этом увеличивается потребление кислорода и углеводов мышечной тканью, что и влечет за собой повышение теплообразования.

В условиях длительного действия низких температур компенсация теплопотери нарушается и наступает вторая стадия охлаждения —стадия декомпенсации (собственно гипотермия). Она характеризуется нарушением естественных механизмов химической теплорегуляции (активность ферментов снижается) и сохранением механизмов физической теплорегуляции.

В эту стадию снижается температура тела, прекращается мышечная дрожь, снижается потребление кислорода и интенсивность обменных процессов, расширяются периферические кровеносные сосуды. Изменяется работа сердца, что связано, видимо, с прямым действием холодового фактора на мышцу. Следствием этого является снижение возбудимости миокарда, скорости проведения возбуждения, увеличение рефрактерного периода.

Поскольку жидкая часть крови выходит из сосудистого русла, развивается гемоконцентрация. Функции ЦНС угнетены, снижена иммунологическая реактивность.

Вышесказанное свидетельствует о том, что в стадию декомпенсации в организме создаются условия, приводящие к гипоксии, преимущественно за счет нарушения гемоциркуляции. Следствием гипоксии является накопление недоокисленных продуктов: лактата, кетоновых тел, значит, развивается ацидоз и дисфункция клеточных мембран.

Смерть наступает обычно от паралича дыхательного центра (при иммерсии чаще вследствие нарушения работы сердца).

Интересно, что угнетение функций ЦНС при охлаждении может иметь и охранительное (приспособительное) значение, так как понижается чувствительность нервных клеток к недостатку кислорода и дальнейшему снижению температуры тела. Кроме того, снижение обмена веществ, в свою очередь, уменьшает потребность организма в кислороде.

При развитии гипотермии клинически выделяют две стадии:

1. Ступорозно-адинамическая. Сонливость, слабость, снижение систолического АД до 95 мм рт.ст. (диастолическое — в норме). Речь тихая, медленная.

2. Судорожная — стадия холодового наркоза. Сознание отсутствует, кожные покровы бледные, холодные. Определяется ригидность мышц, выраженный тризм (спазм жевательной мускулатуры). Дыхание поверхностное, пульс плохих свойств. Зрачки не реагируют на свет. Температура тела 26–30 оС.

Завершая рассмотрение основных вопросов патофизиологии общего охлаждения при действии холодового фактора на организм, выделим ряд биологических особенностей, присущих этому патогенному фактору:

1. Обратная зависимость между резистентностью к холоду и сложностью организации организма (простейшие замерзают при t = 0 оС, млекопитающие — при t = 26 оС).

2. Замедление активности белков-ферментов, а следовательно, биохимических процессов и физиологических функций при снижении температуры приводит к снижению потребления кислорода.

3. Высокая резистентность белка к охлаждению по сравнению с нагреванием.

4. Отсроченность патологических проявлений от момента холодовой травмы.

Некоторые особенности терморегуляции и гипотермии у новорожденных. Очень важно, чтобы новорожденный ребенок был всегда согрет и насухо вытерт для предотвращения потерь тепла. Необходимо поддерживать нейтральную температуру окружающей среды, при которой для сохранения нормальной температуры тела ребенка требуется минимальный уровень потребления кислорода и метаболизма. Например, ориентировочные значения нейтральной температуры окружающей среды (оС) для ребенка массой более 2500 г в первые сутки составляют 31–33,8, на третьи — 30,1–33,2, а в две недели — 29–32,6.

Нормальная температура кожи у новорожденного — 36,0–36,5 оС, ректальная —36,5–37,5 оС. Недоношенные дети особенно подвержены потерям тепла. У них слабо развита подкожная жировая клетчатка, увеличено соотношение площади поверхности тела и его массы, снижены запасы гликогена и бурого жира. Кроме того, для таких детей характерна мышечная гипотония, поэтому они не способны сохранять тепло, «свернувшись клубком», как это делают доношенные новорожденные.

Осложнения гипотермии у новорожденных: а) гипогликемия;
б) метаболический ацидоз, обусловленный периферической вазоконстрикцией, анаэробным метаболизмом и накоплением кислых продуктов; в) увеличение потребности в кислороде; г) снижение темпов роста при высоком уровне метаболизма; д) нарушение свертываемости крови. Тяжелая гипотермия может сопровождаться легочным кровотечением; е) шок; ж) апноэ; з) внутрижелудочковое кровоизлияние.

Не останавливаясь подробно на вопросах лечения гипотермии у новорожденных, отмечу лишь следующее. Вопрос о том, быстро или постепенно нужно согревать ребенка, до настоящего времени остается спорным. Однако быстрое согревание может вызвать апноэ, поэтому большинство специалистов рекомендуют согревать ребенка медленно — на 0,5–1 оС в час.

С целью профилактики и лечения гипотермии при выхаживании новорожденных в клинике применяют специальное оборудование: 1) инкубаторы с сервоконтролем температуры закрытые, поддерживающие температуру тела постоянной с помощью датчика, фиксированного на коже ребенка; 2) источники лучистого тепла (кроватка Ohio), как правило, применяют для выхаживания новорожденных, состояние которых нестабильное, или при проведении медицинских манипуляций.

Местное действие низкой температуры может вызвать отморожения различной тяжести.

Отморожение поверхностных тканей организма — это результат замедления процессов жизнедеятельности на каком-либо участке периферии тела, в то время как внутренние органы и ткани сохраняют нормальную температуру и активность ферментов, обусловливающих ход обмена веществ.

При отморожении в коже происходит существенное нарушение кровотока, связанное с расстройством микроциркуляции (спазм, тромбоз, нарушение реологических свойств крови). Следствием этого является развитие гипоксии.

Между тканями периферических участков, охлажденных до оледенения (погибших), и тканями центральных участков существует переходный пояс, где температура ниже температуры тела, но не столь низка, чтобы резко замедлить жизнедеятельность клеток. Клетки этого переходного пояса и являются зоной будущей демаркационной линии, отграничивающей зону некротических процессов после согревания.

Патофизиология отморожения — это местное воспаление. Организм стремится расплавить и удалить омертвевшую ткань, для чего используются нейтрофилы и макрофаги, осуществляющие лизис с помощью их лизосомных ферментов. Вторым важным патогенетическим звеном является присоединение инфекции. Это происходит из-за наличия полноценной питательной среды для флоры в зоне некроза и подавления местных факторов противоинфекционной защиты.

Использование гипотермии в медицине. Искусственное снижение температуры тела (гибернация), достигаемое под наркозом, широко применяется в медицине. Цель — снижение потребности организма в кислороде, предупреждение последствий временной ишемии мозга (в кардио- и нейрохирургии).

Кроме того, широко используются и методы криотерапии. Например, для удаления тканей, имеющих обильное кровоснабжение, путем быстрого их охлаждения до оледенения (ЛОР-болезни, гинекология и т.п.).

Принципы согревания: 1. Стимуляция сердечно-сосудистой системы (борьба с циркуляторной гипоксией). 2. «Ступенчатое» согревание тела с целью повышения температуры «ядра». Пострадавший помещается в ванну с водой при ее температуре, равной температуре тела. Далее температура воды повышается на два градуса в течение 20 мин (до 40 оС).

Глава 4
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ

По мере того, как человечество постепенно освобождается от инфекционных болезней, структура заболеваемости населения меняется, и на первый план выступают болезни, в которых наследственный фактор играет ведущую роль.

Вспомним некоторые общие положения генетики. Свойство клеток и организмов передавать свои анатомо-физиологические признаки (особенности) потомкам называется наследственностью. Процесс передачи этих признаков называется наследованием. Передача осуществляется с помощью генов, материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак.

Гены— участки молекулы ДНК. Гены собираются в блоки, а последние — в ДНК-нить (хромонему). ДНК-нить соединяется в хроматиды. Две хроматиды образуют хромосому. Общее число хромосом у человека в соматической клетке 46 (23 пары), а в гамете — 23. Хромосомы с 1-й по 22-ю пару называются аутосомами, а 23-я пара — половыми (Х — женская, У — мужская). Совокупность особенностей (количественных и качественных) полного хромосомного набора обозначается как кариотип.

Гены подразделяются по виду их функции и по активности. По виду их функции гены делятся на структурные, операторы и регуляторы.

Структурный ген (цистрон) — это ген, хранящий информацию о структуре белковой молекулы.

Ген-оператор управляет активностью нескольких генов-цистронов и располагается непосредственно возле них. Комплекс из гена-оператора и группы структурных генов, им управляемых, образует оперон.

Ген-регулятор регулирует активность оперона с помощью специального вещества, им продуцируемого репрессора. Репрессор, воздействуя на ген-оператор, ингибирует его и благодаря этому снижает активность связанных с ним цистронов.

По степени активности гены делятся на доминантные и рецессивные. Доминантные гены проявляют свою активность в паре с любым другим геном. Рецессивные гены проявляют свою активность только в идентичной (гомозиготной) паре.

Генотип и фенотип. Совокупность всех генов, следовательно, и генетических признаков называют генотипом. Совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой называют фенотипом. Проявления генотипического патологического признака (болезни) могут быть ингибированы средой. Например, если детей, страдающих фенилкетонурией, переводят на диету, лишенную фенилаланина, то они развиваются нормально (не накапливается фенилпировиноградная кислота).

Главные функции наследственного аппарата заключаются:

1) в хранении наследственной информации;

2) в управлении биосинтезом белков;

3) в передаче наследственной информации в процессе размножения;

4) в восстановлении функции генов при их повреждении.

Наследственный аппарат характеризуется двумя противоположными свойствами: устойчивостью и изменчивостью. Первое свойство определяет постоянство видов, второе — способность их к развитию, эволюцию.

Рассмотрим взаимодействие наследственности и среды в развитии патологических процессов.

В этой связи все болезни можно разделить на четыре группы:

1) Заболевания, которые возникают независимо от свойств генотипа, исключительно под влиянием неблагоприятных факторов среды (лучевая болезнь, травма, ожог).

2) Болезни с наследственной предрасположенностью. Это большая группа (до 90 %). Сами они по наследству не передаются, но при определенных условиях легче возникают. Пример: гипертоническая, язвенная болезнь, сахарный диабет, злокачественные новообразования.

3) Собственно наследственные болезни. Они всецело зависят от генотипа, передаются по наследству. Этиология наследственных болезней — патологический ген. Среда же в данном случае играет роль фактора, лишь несколько изменяющего проявления болезни (фенилкетонурия, болезнь Дауна и др.).

4) Это тоже наследственные болезни, обусловленные патологической мутацией, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, проявление недостаточности гемоглобина (Hb) у его гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода или возникновение острой гемолитической анемии при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.

Подчеркну принципиальные различия в понятиях «врожденные» заболевания и «наследственные».

Врожденные заболевания возникают при действии наследственных или ненаследственных причин, приводящих к нарушению эмбриогенеза и проявлению патологии сразу после рождения. То есть, это все болезни, с которыми ребенок появляется на свет.

Наследственные же заболевания возникают исключительно из-за наследственных причин и приводят к развитию болезни в любом периоде онтогенеза. Многие из них проявляются в зрелом возрасте.

Термин «семейные болезни» также не заменяет понятие «наследственные болезни». Он имеет более широкое значение, охватывая и наследственные, и ненаследственные болезни, которые встречаются у нескольких членов семьи под влиянием одинаковых для них вредных факторов внешней среды.

Мутации, их виды, биологическая роль и мутагенные факторы

Стойкое, скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.

Виды мутаций:

1) генные — изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов. Фенотипически при этом изменяется состав аминокислот в белках, кодируемых геном;

2) хромосомные — изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков). Фенотипически проявляются тоже через изменение состава белка;

3) геномные — изменение числа хромосом (недостаток или избыток) в наборе, не сопровождаемое изменениями их структуры.

По характеру изменения генетического материала (гена или хромосомы) выделяют следующие мутации: а) делеции — выпадение какого-либо участка гена или хромосомы; б) транслокации — перемещение участка; в) инверсии — поворот участка на 180° (хромосома перекручивается, гены располагаются в обратном порядке; г) дупликация — вставляется лишний ген.

По причинному характеру выделяют спонтанные (самопроизвольные) мутации и индуцированные. Последние развиваются под влиянием мутагенных факторов, среди которых различают экзогенные и эндогенные.

К экзогенным относятся:

1. Физические мутагены: а) ионизирующее излучение (оказывает прямое воздействие на ДНК, изменяя последовательность нуклеиновых кислот); б) ультрафиолетовые лучи (в большой дозе вызывают метилирование ДНК); в) температура (мутагенным свойством обладает только перегревание).

2. Химические мутагены: а) высокоактивные вещества; б) свободные радикалы; в) цитостатики и др.

Все химические мутагены должны легко проникать в клетку и достигать ядра.

3. Биологические факторы. Обычно это вирусы. Есть два пути их мутагенного воздействия: а) вирус непосредственно проникает в ДНК; б) в результате жизнедеятельности вирусов образуются продукты распада, которые являются мутагенными.

Эндогенные химические мутагены образуются на путях обмена веществ в организме — перекись водорода и липидные перекиси, а также свободные кислородные радикалы.

Мутации могут происходить как в соматических, так и в половых клетках (гаметические мутации). В первом случае последствия связаны только с судьбой данного организма, а во втором — последствия сказываются на судьбе потомства.

И, наконец, нужно помнить, что мутация не всегда влечет за собой изменения в организме, так как:

1) не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к ошибке при ее редупликации;

2) не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации;

3) только 5 % генов функционирует, а остальные находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются.

Генные болезни

Итак, в результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом. Реализация действия аномального гена — завершающее звено патогенеза наследственных болезней. Различают три основных пути реализации действия аномального гена, образовавшегося вследствие мутаций. Рассмотрим их и приведем примеры моногенных заболеваний.

1-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза структурного или функционально важного белка, — прекращение синтеза информационной РНК — прекращение синтеза белка — нарушение жизнедеятельности — наследственная болезнь.

Примеры моногенных болезней, возникающих в связи с этим вариантом:

• гипоальбуминемия — резкое снижение количества альбуминов в крови, что предрасполагает к пастозности, наследуется как аутосомно-рецессивный признак;

• гипофибриногенемия — резкое снижение количества фибриногена в крови, что ведет к несвертыванию крови и кровоточивости, наследуется по аутосомно-рецессивному типу;

• гемофилия А — дефицит прокоагулянтного фактора VIII, кровоточивость, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой;

• гемофилия В — дефицит прокоагулянта IX, кровоточивость, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой;

• гемофилия С — дефицит прокоагулянтного фактора XI;

• а-, гипогаммаглобулинемия — резкое снижение количества гамма-глобулинов, снижение резистентности к бактериальным инфекциям, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой и др.

2-й путь: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза фермента, ® прекращение синтеза информационной
РНК ® прекращение синтеза фермента ® нарушение жизнедеятельности ® наследственная болезнь.

Фенилкетонурия— последствия недостаточности ряда ферментов, наиболее частая форма возникает в результате мутации структурного гена, кодирующего биосинтез фенилаланингидроксилазы. В этом случае фермент отсутствует в печени, что блокирует превращение фенилаланина в тирозин. Концентрация фенилаланина в крови уже через 4–7 дней после рождения резко повышается. Его высокая концентрация индуцирует биосинтез аминотрансферазы, которая катализирует переход фенилаланина в фенилпируват. Кроме того, образуется фенилацетат, придающий моче мышиный запах. Высокая концентрация фенилаланина обусловливает токсическое поражение мозга, поскольку фенилаланин ингибирует активный транспорт многих аминокислот в нейроны. Это, в свою очередь, ведет к снижению биосинтеза белков. У такого ребенка, начиная с 6-месячного возраста, отмечается отставание умственного развития. Он не может научиться стоять и ходить, не умеет говорить, развивается идиотия. Отмечается обесцвечивание кожи и волос (недостаток меланина), повышается тонус мышц, развивается гиперрефлексия.

Диагностика: «пеленочный тест». В пеленки вкладывается индикаторная бумага, смоченная FeCl3. В присутствии фенилаланина цвет становится оливково-зеленым.

Терапия основана на быстрейшем ограничении потребления фенилаланина. С этой целью в рационе питания природные белки заменяются гидролизатом казеина. Лечение должно быть начато в первую неделю и продолжаться не менее 8–10 лет.

Альбинизм(кожно-глазного типа). Причиной заболевания является недостаток фермента тирозиназы в меланоцитах — клетках, синтезирующих пигмент меланин. При отсутствии меланина кожа приобретает молочно-белый цвет с белесым оволосением, наблюдается светобоязнь, снижение остроты зрения. Солнечное облучение вызывает эритему. Альбинизм может сопровождаться глухотой, немотой и эпилепсией.

3-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген с патологическим кодом ® синтез патологической информационной РНК ® синтез патологического белка ® нарушение жизнедеятельности ® наследственная болезнь.

Серповидно-клеточная анемия (S-гемоглобиноз) — характеризуется синтезом патологического S-гемоглобина, отличающегося от нормального А-глобулина тем, что в 6-м положении бета-полипептидной цепи Hb вместо глютаминовой кислоты находится валин, благодаря этому молекулы S-гемоглобина (в восстановленной форме) становятся электронейтральными и легко образуют комплексы, особенно при нехватке кислорода; эти комплексы (тактоиды) деформируют эритроциты, которые вследствие этого приобретают серповидную форму и легко подвергаются гемолизу. В результате возникает тяжелая гемолитическая анемия (с серповидными эритроцитами — отсюда название, с гипоксией, заканчивающаяся у гомозигот смертью еще в детском возрасте).

Муковисцидоз— множественное поражение экзокринных желез, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорожденных частота примерно составляет 1:1500. Кистозный фиброз является одним из самых распространенных моногенных заболеваний в Европе. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее часто в основе лежит мутация delF508, приводящая к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. При мутации нарушается регуляция переноса хлора через мембраны эпителиальных клеток (транспорт хлора тормозится, а натрия усиливается). Болезнь характеризуется закрытием протоков желез вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией натрия клетками протоков экзокринных желез. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается склероз. У новорожденных нередко выявляется непроходимость кишечника. У детей наиболее часто развивается легочная или легочно-кишечная форма.

Хромосомные болезни

Они являются особым видом наследственной патологии, связанной с повреждением их структуры (хромосомными мутациями) или нарушением их количества (геномные мутации). Структурные аномалии хромосом встречаются реже и обычно приводят к более тяжелым, по сравнению с количественными изменениями хромосом, последствиям.

Хромосомные болезни классифицируют по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также типа клеток (половые или соматические):

Большинство геномных мутаций летальны. Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения: черепно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних органов, замедление роста и развития, задержка психического развития. При хромосомных болезнях наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы, касающихся физического и психического развития.

Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма. Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный. Это вызывает так называемые мозаичные формы хромосомных болезней (часть клеток имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный).

По патогенезу хромосомных болезней можно сделать два вывода:

1. Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс абберантных форм.

2. Аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это связано с различной генотипической активностью хромосом: Y-хромосома несет мало генов, а одна из X-хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.

Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений. До сих пор остается неясным, какие факторы (генотипические или внешней среды) являются здесь ведущими. Например, без объяснения остаются факты, что 2/3 случаев трисомии по 21-й паре хромосом заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, а
1/3 — это дети с болезнью Дауна.

Аномалии соматических хромосом.Синдром Дауна. Встречается у мужчин и у женщин с частотой 1:750 новорожденных. Как правило (в 96 % случаев), он характеризуется простой трисомией по 21-й паре аутосом. В части случаев отмечается транслокация лишней хромосомы в 21-й паре в 14-ю или 22-ю и мозаицизм (1 %). Признаками болезни являются низкий рост, иногда карликовый, резко выраженная умственная отсталость, полуоткрытый рот с толстым «географическим» языком, узкие глазные щели, плоское лицо с выступающими скуловыми дугами. Кроме того, для больных характерны кожная складка поперек всей ладони, пятна на радужной оболочке, предрасположенность к лимфолейкозу, как правило, бесплодие. Однако описаны женщины с синдромом Дауна, рожавшие детей, часть из которых также страдали данной патологией. В раннем детстве больные поздно начинают ходить, имеют неуверенную походку. Речь бедна, не развито абстрактное мышление.

Трисомия по 18-й паре — синдром Эдвардса (частота 1:7000). Дети рождаются слабыми, имеют скошенный подбородок, очень маленький рот, низко посаженные уши. Имеются диспропорции в строении скелета — длинные пальцы, указательный палец прикрывает 3-й и 4-й. Дети рано погибают, так как имеют различные пороки внутренних органов (2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 месяцев жизни).

Трисомии по 8,9,13-й паре — приводят к развитию синдрома Патау (1:6000). Дети очень рано гибнут (96 % больных погибают до 1,5 лет). Характерна микроцефалия, дефекты мягкого и твердого неба, низкие уши, тяжелые изменения со стороны внутренних органов, увеличение количества пальцев (паучьи). Со стороны нервной системы — атрофия зрительных нервов и обонятельных долей.

Аномалии, связанные с половыми хромосомами.Половые хромосомы контролируют развитие признаков пола, поэтому нарушение их структуры или числа определяет отклонения в половом развитии. Напомню, что X-хромосомы определяют развитие яичников и половых органов по женскому типу, обеспечивают менструальный цикл. У-хромосомы определяют развитие яичек и половых органов по мужскому типу.

Синдром Кляйнфельтера. Заболевание встречается у мужчин. Частота 2 на 1000 новорожденных мальчиков. Возникает при слиянии патологической женской гаметы, содержащей две X-хромосомы, с нормальной мужской гаметой с Y-хромосомой или при слиянии нормальной женской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, с патологической мужской гаметой с ХY-хромосомами. Кариотип у таких больных чаще: XXY, общее количество хромосом — 47. У больных мужчин содержится тельце Бара (половой хроматин). Все аутосомы с 1-й по 22-ю пару без отклонений от нормы. До полового созревания развитие мальчиков мало чем отличается. В дальнейшем для больных характерен высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, широкий таз, гинекомастия, слабое оволосение на теле, азооспермия (отсутствие сперматозоидов), умственная отсталость.

Описаны и другие цитогенетические варианты: ХХYY (клинически: глубокая дебильность и страшный садизм), 48 ХХХУ, 49ХХХХУ и др.

Лечение направлено на коррекцию вторичных половых признаков половыми гормонами. Однако и после терапии больные остаются бесплодными.

Синдром трисомии X. Встречается только у женщин (1:1000), кариотип — 47 (XXX). В неделящихся клетках видны два тельца Бара. У больных отмечается гипоплазия яичников, бесплодие матки и умственная отсталость. У 60–70 % больных может быть слабоумие легкой степени. Нередко у женщин с трисомией X перечисленные проявления вообще отсутствуют.

Синдром Шерешевского — Тернера. Встречается у женщин (1:3000). Возникает при слиянии патологической женской гаметы, лишенной Х-хромосомы, с нормальной мужской гаметой, имеющей Х-хромосому, или при слиянии нормальной женской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, с патологической мужской, лишенной половых хромосом. Кариотип характеризуется наличием одной Х-хромосомы вместо двух (ХО).Но могут быть и другие варианты (делеция короткого или длинного плеча Хp-,Xq-).

Аутосомы без отклонений от нормы. Половой хроматин отсутствует. Больные низкорослые. Наружные половые органы сформированы по женскому типу, внутренние — недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. Имеет место гипоплазия ногтей, лимфатический отек рук и ног, дискообразная форма грудной клетки. Характерно наличие на шее широких кожных складок (Pterigium coli). В половом отношении — инфантилизм. Больные чаще умственно отсталые. Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.

И наконец, существуют наследственные аномалии, сцепленные с половой хромосомой. Описано много (около 60) патологических наследственных признаков, связанных с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это значит, что болезни проявляются только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого признака. У женщин наличие Х-хромосомы с патологическим геном компенсируется наличием второй нормальной X-хромосомы. По такому типу передаются, например, гемофилия, дальтонизм, атрофия зрительных нервов, юношеская глаукома и др.

Врожденные пороки развития

Врожденные пороки развития (ВПР) изучает тератология. Механизм формирования ВПР в ходе внутриутробного развития обозначается как тератогенез, а термин «тератоген» подразумевает фактор, вызывающий ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием. В ряде случаев не удается установить причину (спорадические заболевания). Число новорожденнных с ВПР составляет 2–3 % от общего количества родившихся живыми детей. Причины многочисленны: вирусная инфекция (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес), токсоплазмоз, сифилис, радиация, химические факторы внешней среды, болезни матери. Риск возникновения ВПР особенно велик в эмбриогенезе и органогенезе.

Причины ВПР заключаются в тератогенном воздействии. Тератогенные факторы — те средовые факторы, которые нарушают развитие эмбриона и/или плода, воздействуя на эмбрион и/или плод в течение беременности. По крайней мере 10 % всех ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды. Генетические факторы могут приводить как к единичным ВПР, так и к развитию многочисленных синдромов. Спородические заболевания часто бывают следствием нарушения эмбрионального развития при патологическом течении беременности.

Факторы риска развития ВПР подразделяют на эндо- и экзогенные.

Среди эндогенных выделяют мутагены, эндокринные и метаболические заболевания матери, аномалии половых клеток, возраст родителей. Природа экзогенных факторов риска может быть физической (радиация, вибрация, шум, температура и др.), химической (лекарства, продукты этанола и др.), биологической и сочетанной.