Антигистаминные препараты первого поколения (седативные).

§ Выраженное седативное действие, определяется тем, что легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, этот эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.

§ Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.

§ Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.

§ Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.

§ Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.

§ Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.

§ Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.

§ α1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.

§ Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин! Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

§ Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.

§ Антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта.

§ Многие препараты представлены в парентеральной форме.

Некоторые свойства антигистаминов I поколения из-за особенностей своего действия применяются при лечении некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

§ Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.

§ Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.

§ Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.

§ Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.

§ Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного нежелательного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

§ Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.

Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты). Их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения.

– фармакологический эффект не зависит от индивидуальных особенностей метаболизма,

– отсутствие клинически значимых взаимодействий с препаратами, тормозящими активность системы цитохромов Р₄₅₀,

– нет кардиотоксичности, неспособность влиять на интервал QT,

– полифункциональное воздействие на аллергический каскад.

Фармакокинетика

Биодоступность. Все антигистаминные препараты при приеме внутрь хорошо абсорбируютсяиз желудочно-кишечного тракта (на 70-95%).

Средства I-го поколения характеризуются высокой степенью эффекта первого прохождения через печень с образованием неактивных метаболитов, в связи с чем их биодоступностьсоставляет всего около 40%. Антигистаминные препараты II-го поколения, будучи «пролекарствами», переходят в активную форму после окисления в печени системой цитохрома Р₄₅₀. Их биодоступность достигает 90% и более. При нарушении печеночного метаболизма, превышении дозы или одновременном приеме препаратов, метаболизирующихся теми же ферментами, исходное вещество накапливается в организме и возможно развитие токсических реакций. Препараты III-го поколения разработаны на основе активных метаболитов препаратов II-го поколения, поэтому не метаболизируются. Их концентрация в крови не зависит от особенностей индивидуального метаболизма – они обладают большей стабильностью и воспроизводимостью эффекта.

Распределение и связь с белками. Антигистаминные препараты широко распределяются в организме, достигая высоких концентраций в печени, легких, головном мозге, почках, селезенке, мышцах. Их связь с плазменными белками достигает 83–90%. Средства I-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, тогда как препараты II-го и III-го поколения значительно менее липофильны и в очень малой степени проникают в ликвор (исключение составляет цетиризин, концентрация которого в спинно-мозговой жидкости достигает 10% от концентрации в крови). Большинство препаратов хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируется в печени. Полученные метаболиты и оставшаяся неизмененной часть лекарственного вещества выводятся из организма с мочой или через ЖКТ. При печеночной недостаточности их доза должна быть снижена. Большая часть введенной дозы цетиризина и акривостатина выводится в неизмененном виде с мочой, что требует снижения дозы у больных с нарушенной функцией почек.

Начало действия антигистаминных препаратов I-го поколения наблюдается через 20–60 минут после приема внутрь и длиться 4–6 часов, поэтому они применяются 3–4 раза в сутки. Исключение составляет клемастин, который действует 8–12 (возможно до 24) часов, и применяется 2 раза в сутки. Период полувыведения для препаратов I-го поколения составляет 4–10 часов.

Начало действия препаратов II-го и III-го поколения отмечается через 1–2 часа после приема и длятся около 20–24 часов. Период полувыведения колеблется от 7–8 до 20 часов, а для астемизола составляет 5–10 суток. Эти препараты обладают длительным действием. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 3–5 дней от начала приема. Кратность приема препаратов II-го и III-го поколений составляет 1–2 раза в сутки. Акривастатин при длительности эффекта – 12 часов отличается среди препаратов II-го поколения более быстрым наступлением эффекта (начало действия уже через 20–30 минут после приема), что позволяет использовать его для купирования нетяжелых острых аллергических реакций. Начало действие дезлоратадина наблюдается через 20–30 минут после приема и длится на протяжении 24 часов.

Нежелательные эффекты.

ЦНС.

– седативное действие, заторможенность, головокружение, атаксия, онемение слизистой полости рта, свойственные, прежде всего, препаратам I-го поколения и значительно ограничивающие их применение; из новых антигистаминных препаратов седативное действие в небольшой степени свойственно цетиризину.

Сердечно-сосудистая система.

– снижение АД, обусловленное адренолитическим действием препаратов (выражено при парентеральном введении);

– кардиотоксическое действие, обусловленное блокадой калиевых каналов и выражающееся в задержке реполяризации желудочков, что ведет к увеличению интервала QТ, расширению зубца Т, появлению желудочковых экстрасистол и тахикардии (особенно выраженной кардиотоксичностью обладают астемизол и терфенадин, что послужило причиной значительного ограничения их использования).

ЖКТ.

– тошнота, боли в эпигастрии, обострение язвенной болезни (дифенгидрамин, клемастин); прием препаратов после еды предупреждает развитие диспептических симптомов.

Печень.

– нарушение функции;

– повышение уровня ферментов.

Слизистая оболочка полости рта.

– сухость, сгущение слюны, онемение (более выражены при применении препаратов I-го поколения).

Лекарственная зависимость.

– может наблюдаться при длительном приеме препаратов I-го поколения.

Редкие нежелательные действия: аллергические и анафилактоидные реакции, угнетение кроветворения, увеличение массы тела (астемизол), галакторея (терфенадин)

Некоторые из указанных и многие другие нежелательные эффекты обусловлены сопутствующим м-холинолитическим эффектом. Среди них – сухость во рту, сгущение слюны, бронхиального секрета и отделяемого из носа, запор, обострение глаукомы, нарушение оттока мочи, тремор конечностей, нарушение зрения, возбуждение и бессонница у детей младших возрастных групп и стариков. Эти эффекты в большей степени так же свойственны препаратам I-го поколения.

Лекарственные взаимодействия

Антигистаминные препараты I-го поколения усиливают действия анальгетиков, жаропонижающих средств, средств для наркоза, местных анестетиков, м-холиноблокаторов, алкоголя. Они так же потенцируют эффекты снотворных (в то же время барбитураты могут усиливать метаболизм и ослаблять действие антигистаминных препаратов), транквилизаторов, нейролептиков и других препаратов с седативными свойствами, например, седативный эффект возрастает в результате совместного применения с клофелином. Кофеин уменьшает их угнетающее действие на ЦНС. Уменьшая перистальтику, они усиливают абсорбцию средств, медленно всасывающихся из ЖКТ, и нередко ухудшают абсорбцию быстро всасывающихся лекарств (например, парацетамола).

Цетиризин, как и средства I-го поколения, усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС и алкоголя; их совместное применение противопоказано.

Антигистаминные препараты II-го поколения, за исключением цетиризина, не сочетаются с потенциально гепатоксичными лекарствами.

Астемизол и терфенадин из-за риска развития желудочковых аритмий не применяют совместно с макролидами (за исключением спирамицина и азитромицина), кетоконазолом, интраконазолом, фторхинолонами, антиаритмическими и противомалярийными препаратами, соталолом, то есть лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QТ. Противопоказана их комбинация с диуретиками и другими препаратами, вызывающими электролитные нарушения.

Дифенгидрамин и прометазин являются индукторами микросомальных ферментов печени и могут усиливать биотрансформацию лекарств, метаболизирующихся этими ферментными системами, укорачивая и ослабляя эффекты этих лекарств.

Пищевые взаимодействия.

Прием пищи ухудшает всасываемость антигистаминных препаратов I-го поколения, поэтому их назначают натощак или через 2 часа после еды.

Прием пищи не ухудшает биодоступ6ность антигистаминных препаратов II-го и III-го поколения, но замедляет их всасывание и удлиняет время достижения максимальной концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок повышает плазменную концентрацию терфенадина.

Пациентам, получающим антигистаминные препараты I-го поколения и цетиризин нельзя принимать алкоголь, но, поскольку нельзя полностью исключить возможность взаимодействия алкоголя и с другими антигистаминными средствами, врач должен предупредить пациента о возможности усиления седативного действия алкоголя на фоне приема любых препаратов этой группы.

Противопоказания

- Аллергические и анафилактоидные реакции на антигистаминные препараты в анамнезе.

- Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, нарушение оттока мочи, глаукома (I поколение).

- Язвенная болезнь в стадии обострения (дифенгидрамин, хлоропирамин).

- Выраженные нарушение функции печени (астемизол, терфенадин).

- Выраженные нарушение функции почек (цетиризин, акривастатин).

- Порфирия.

Особенности клинического применения у различных категорий пациентов

С особой осторожностью следует применять антигистаминные препараты у пациентов групп риска:

- Младшие возрастные группы.

- Пожилой и старческий возраст.

- Профессии, требующие концентрации внимания.

- Беременность и лактация.

- Эпилепсия.

- ИБС, сердечная недостаточность, аритмии.

- ХОБЛ.

- Заболевания печени.

- Нарушение выделительной функции почек (акривостатин, цетиризин).

- Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки.

- Прием препаратов, с которыми есть риск нежелательных взаимодействий

Применение при беременности. Не имеется данных о тератогенном или эмбриотоксическом действии антигистаминных препаратов у людей. Тем не менее, рекомендуется избегать применения этих препаратов, особенно астемизола, у беременных.

Применение при лактации. Антигистаминные препараты проникают в грудное молоко. Описано появление сонливости у ребенка при приеме матерью антигистаминных препаратов. Рекомендуется избегать их использования при лактации.

Применение у детей. Дети относятся к категории пациентов, наиболее угрожаемых в отношении развития нежелательных эффектов антигистаминных препаратов. Безопасность многих из них у детей младших возрастных групп не установлена, поэтому следует подходить дифференцированно к выбору лекарства для ребенка, основываясь на рекомендациях по применению конкретного антигистаминного средства.