Глава 4. Взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики. Зависимость эффекта от концентрации лекарства в плазме крови

Количественная оценка действия препарата может быть осуществлена при помощи различных характеристик. Различают силу действия и эффективность лекарственного средства.

Под силой действия понимают соотношение количества лекарственного вещества и выраженности его эффекта. Различие в силе действия обычно не имеют существенного клинического значения, так как обычно имеется возможность у различных по силе действия лекарств подобрать эквивалентные по выраженности эффекта дозы, то есть обеспечить равный терапевтический эффект.

Как уже упоминалось, под эффективностью лекарственных средств понимают степень положительного влияния лекарственных средств на течение болезни, то есть способность лекарственного средства оказать максимально возможное действие. Например, если препарат «А» способен оказать эффект такой выраженности, которую невозможно достичь, назначая препарат «В» даже в максимально допустимых дозах, то препарат «А» обладает большей эффективностью. Различия в терапевтической эффективности имеют важное клинической значение.

Зависимость выраженности эффекта от дозы графически отображается в виде кривой «доза-эффект». По оси «X» откладываются величины доз, а по оси «Y» – выраженность ответов (эффекта). Поскольку обычно даже небольшое увеличение дозы приводит к существенному нарастанию эффекта, используется полулогарифмическая шкала. При этом можно наглядно видеть, что чем выше доза, тем сильнее эффект. Однако с определенного уровня дальнейшее увеличение дозы может сопровождаться уменьшением нарастания эффекта, а затем нарастание эффекта вообще прекращается. Нежелательные действия чаще развиваются при применении лекарственных средств, эффект которых резко усиливается по мере увеличения дозы. Соотношение безопасности и эффективности лекарственного средства описывается показателем, определяемым в эксперименте на животных – терапевтическим индексом. Этот показатель рассчитывается как отношение 50% летальной и эффективной доз.

Обычно больной получает лекарство через определенные интервалы времени. Хотя связь между дозой препарата и его концентрацией в плазме носит линейный характер (рис. 4.1), зависимость эффекта от дозы может быть прослежена далеко не у всех препаратов. Это обусловлено особенностями фармакокинетики соответствующих средств («насыщаемость» процесса абсорбции, вариабельность эффекта первого прохождения через печень и степени связывания с белками крови, различия в аффинитете к мишени и др.). В связи с этим более объективной характеристикой эффективности лекарственного средства является зависимость его действия от концентрации лекарства в плазме крови, что отображается кривой «концентрация-эффект» (рис. 4.2). Эта кривая строится по результатам обследования некоторого числа лиц, обычно – здоровых добровольцев, и является усредненной характеристикой препарата, а не индивидуальной характеристикой испытуемого. По этой кривой можно найти очень важный показатель действия лекарства – минимальную терапевтическую концентрацию или минимальный терапевтический уровень. За этот уровень принимается концентрация, при которой достигается 50%-ый эффект (эффект, равный 50% максимального). Для большинства лекарств существует так же кривая "концентрация–эффект" для нежелательного действия. Вместе обе кривые определяют допустимый минимум и максимум концентрации препарата в плазме. Интервал от минимального терапевтического уровня до концентрации, при которой появляются первые признаки токсического действия, называется терапевтическим диапазоном (терапевтическим окном или коридором безопасности). Отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней называется терапевтической широтой и служит количественной характеристикой безопасности препарата. Необходимо еще раз подчеркнуть, что кривая "концентрация-эффект" отражает усредненную закономерность группы пациентов и при лечении конкретного больного может служить лишь общим ориентиром.

Рисунок 4.1

Рисунок 4.2

Графическое отображение динамики плазменной концентрации лекарства можно обозначить как кривую «концентрация-время». Если на этот график нанести две горизонтальные линии, соответствующие минимальной и максимальной терапевтической концентрации, то получается наглядное изображение терапевтического диапазона (рис. 4.3). Адекватное дозирование лекарственного средства преследует цель поддержания его концентрации в пределах этого интервала. Терапевтический диапазон может смещаться вверх при развитии у больного толерантности к данному лекарственному средству или при его конкурентном антагонизме с другим препаратом. В этих случаях для получения терапевтического эффекта требуется создание более высоких концентраций препарата в плазме (правда без превышения предельно допустимых разовых и суточных доз). При повышенной чувствительности или синергизме с другими лекарственными средствами терапевтический диапазон смещается вниз, при этом для достижения терапевтического эффекта потребуется меньшая концентрация препарата в плазме, для чего снижаются дозы, и уменьшается кратность введения.

Прямая зависимость фармакологического эффекта от концентрации препарата в плазме крови наблюдается не всегда. Нарушение этой зависимости наблюдается, если лекарственное средство необратимо изменяет активность мишени (рецептора, фермента и др.) и восстановление ее функции происходит вне связи с динамикой плазменной концентрации, а определяется временем, необходимым для ресинтеза мишени. Например, однократный прием ацетилсалициловой кислоты (аспирина), необратимо ингибирующей циклооксигеназу, подавляет агрегацию тромбоцитов на срок, значительно превышающий время обнаружения препарата в крови. Поскольку безъядерные тромбоциты не способны синтезировать белок, включая и ферменты, восстановление агрегации тромбоцитов будет наблюдаться после значительного обновления пула последних. Если же учесть, что срок жизни тромбоцита составляет 10-14 дней, то ежедневно будет появляться менее 10% тромбоцитов, способных к агрегации. Этот феномен необходимо учитывать, планируя хирургические вмешательства.

Достаточно часто связь между плазменной концентрацией препарата и эффектом не выявляется в связи с тем, что клинический эффект обусловлен не самим лекарственным средством, а его активным метаболитом. Кроме того, не выявляется такая связь и в случаях, когда определяют не свободную фракцию, а общий уровень препарата с высоким процентом связывания с белками крови.

Отсутствие прямой связи эффекта с концентрацией у некоторых лекарств обусловлено наличием нескольких точек приложения, через которые опосредуются разнонаправленные действия. Так, например, у гипотензивного препарата клонидина (клофелина) при превышении оптимальной плазменной концентрации наблюдается снижение эффекта. Это объясняется тем, что высокая плазменная концентрация приводит к преобладанию периферического гипертензивного эффекта (за счет стимуляции альфа-адренорецепторов сосудов) над центральным гипотензивным. Этим же можно и объяснить наличие у этого препарата парадоксальной фазы действия (возрастание АД) при его внутривенном введении.

В случаях, когда существует зависимость «концентрация–эффект», для обеспечения безопасного применения трудно дозируемых ЛС возможно определение их концентрации в плазме повторно на протяжении курса лечения. Такой контроль называется терапевтическим мониторингом. Проведение его оправданно: если эффект препарата трудно определить количественно, например, при предупреждении приступов эпилепсии, аритмий; при использовании ЛС с малой терапевтической широтой (аминогликозиды); для диагностики передозировки лекарств и ее коррекции. Не имеет смысла проводить терапевтический мониторинг, если можно легко выявить эффект препарата, и на этом основании провести коррекцию его дозы, например, измеряя АД при гипотензивной терапии, уровень гликемии при лечении сахароснижающими препаратами и др.

Большинство ЛС выводятся из организма в соответствие с кинетикой первого порядка, то есть интенсивность элиминации находится в прямой зависимости от концентрации. Это значит, что за единицу времени из организма выводится постоянный процент препарата, который будет определять длительность периода полувыведения. Так, например, если элиминация какого-либо препарата составит 12% в час, то период полувыведения будет равен примерно 5,5 часа.

По прошествии Т_1/2 плазменная концентрация снижается до 50% (по определению) от исходного уровня, после 2 Т_1/2 – до 25%, после 3 Т_1/2 – до 12,5%, а после 4 Т_1/2 – до 6,25%. Если начальная концентрация препарата в плазме была в пределах терапевтического диапазона, то уровень в 6,25%, как правило, значительно ниже минимальной терапевтической концентрации. Поэтому принято считать, что через 4 Т_1/2 после введения последней дозы лекарство уже не оказывает никакого фармакологического действия.

Некоторые лекарства выводятся из организма в соответствии с кинетикой нулевого порядка, то есть интенсивность элиминации этих средств не зависит от их плазменной концентрации или проще – за единицу времени выводится одно и то же количество препарата. Например, за сутки выводится 50 мг препарата, независимо от того, сколько его в организме – 100 мг или 30 г. В ряде случаев этот феномен возникает, когда плазменная концентрация превышает какой-то определенный уровень, и механизмы элиминации, например, соответствующие ферменты, «насыщаются». Такие лекарства не имеют периода полувыведения. Это значит, что если их введение превышает выведение, то их плазменная концентрация никогда не достигнет максимума и будет расти непрерывно. Дозирование таких препаратов должно производится особенно тщательно в виду опасности передозировки. Таких препаратов мало, среди них можно указать ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (граммы в сутки). Тем же закономерностям подчиняется выведение этилового спирта.

Характер кривой «концентрация-время» зависит от режима дозирования, который складывается из начальной дозы, кратности назначения лекарства и момента прекращения лекарственной терапии. Полный клинический эффект применяемой дозы препарата проявляется при установлении стабильной равновесной концентрации. При проведении лекарственной терапии важным условием получения необходимого эффекта является скорость достижения равновесной концентрации в пределах терапевтического диапазона. Как указывалось в гл. 3, при адекватной кратности введения время достижения равновесной концентрации составляет 5–7 Т_1/2. Если препарат имеет большой период полувыведения, то требуется длительное время для достижения равновесной концентрации и развития терапевтического эффекта. В этом случае при необходимости быстрого получения терапевтического эффекта лечение начинают с ударных (насыщающих) доз.

Стабильная равновесная концентрация имеет две важные особенности:

- средняя концентрация препарата в плазме определяется суточной дозой, между ними существует линейная зависимость; например, при удвоении дозы средняя концентрация в плазме так же удваивается;

- колебания концентрации лекарства в плазме определяются частотой введения препарата – при одной и той же суточной дозе более частое введение дает меньшие колебания концентрации; при непрерывном инфузионном введении колебания отсутствуют; пролонгированные лекарственные формы, формы с медленным высвобождением так же дают меньшие колебания плазменной концентрации препарата; при изменении дозы лекарственного средства (повышении или снижении) новая стабильная концентрация устанавливается примерно через 4 периода полувыведения.

При продолжении приема лекарственного препарата после достижения равновесной концентрации общее количество лекарства в организме остается постоянным. В случаях необходимости быстрого достижения этого уровня можно однократно ввести соответствующее количество лекарственного средства. Чтобы приблизительно рассчитать это количество нужно умножить ожидаемую среднюю концентрацию препарата в плазме крови на его объем распределения (это справочные величины). Правда при этом следует учитывать, что на распределение влияют возраст, пол, общее количество жировой ткани и др. При использовании ударных доз возрастает риск развития нежелательных эффектов, особенно лекарственных средств с малой терапевтической широтой. Важную роль в этих случаях играют также индивидуальные различия фармакокинетики.

Что касается режимов дозирования с постепенным наращиванием дозы, то нельзя забывать, что для достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови требуется не менее 4 Т_1/2, и до истечение этого срока пока не будет уверенности в отсутствии нежелательного действия лекарственного средства недопустимо проводить очередное увеличение дозы.