Выведение лекарственных средств из организма

Экскретироваться из организма лекарства могут с любыми жидкостями (моча, слюна, пот, желчь, грудное молоко и т. д.), а летучие (газообразные и летучие жидкости для наркоза, эфирные масла, например, камфара) – и с выдыхаемым воздухом. Однако на практике для подавляющего большинства лекарственных средств в качестве пути выделения клиническое значение имеют почки и ЖКТ. В зависимости от гидро- или липофильности, способности фильтроваться, секретироваться и реабсорбироваться в почках, способности секретироваться в желчь и абсорбироваться в кишечнике лекарственные вещества и их дериваты (если средство подверглось биотрансформации) выделяются одним из этих двух основных путей. Выделение лекарственных средств с молоком важно у кормящих матерей, а со слюной имеет значение в развитии нежелательных действий со стороны полости рта.

Выделение лекарственных средств и их метаболитов почками включает в себя фильтрацию, секрецию и канальцевую реабсорбцию.

Клубочковая фильтрация представляет собой пассивный процесс, скорость которого зависит от концентрации вещества в крови, его молекулярной массы и заряда: вещества с высокой молекулярной массой или связанные с белками крови практически не фильтруются.

Секреция в почечных канальцах – процесс активный, в котором участвуют специальные транспортные системы, переносящие молекулы из плазмы в канальцевую жидкость и не зависит от связывания препарата с белками крови. Одни и те же транспортные системы могут участвовать в выделении разных веществ, что может создавать конкуренцию при экскреции последних (см. гл. «Взаимодействие лекарств»).

Канальцевая реабсорбция одних веществ (глюкозы, аминокислот, ионизированных соединений) происходит активно, а других (жирорастворимых) – пассивно. Поэтому липофильные молекулы, попав в первичную мочу, активно реабсорбируются методом простой диффузии и не могут экскретироваться этим путем.

Таким образом, почками, как правило, выделяются гидрофильные ионизированные и полярные молекулы (исходные вещества и продукты биотрансформации). А поскольку степень их ионизации изменяется при различных значениях pH, почечная экскреция лекарств может существенно зависеть от pH мочи, которая сама может меняться под влиянием других лекарственных средств (см. гл. «Взаимодействие лекарств») или пищи. Например, ацетилсалициловая кислота, диссациируя в щелочной среде, которая создается в результате потребления определенных пищевых продуктов или при приеме некоторых лекарств, становится менее растворимой, и ее реабсорбция снижается, а экскреция увеличивается. Этот эффект используется при передозировке данного препарата и ему подобных средств.

Вторым по значимости путем экскреции служит ЖКТ. Весь объем выделяющегося этим путем лекарства состоит из нескольких фракций:

- часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде);

- неизмененное вещество и, чаще, его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки;

- часть дозы, биотрансормировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов);

- неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки.

Основное клиническое значение имеют первые две фракции, поскольку именно они определяют наибольший объем экскреции лекарства этим путем. Экскрецию с желчью не лимитируют высокая молекулярная масса и связывание с белком. Тем не менее, и это путь имеет свои ограничения. В частности, экскретированное с желчью в просвет кишки вещество способно вновь абсорбироваться. Это касается в первую очередь конъюгатов глюкуроновой кислоты, которые могут гидролизоваться под влиянием кишечной флоры, в результате чего высвободившееся первоначальное вещество может вновь абсорбироваться и вновь частично попадать в системный кровоток, а частично вновь экскретироваться печенью. Этот феномен имеет название энтерогепатической циркуляции или печеночной рециркуляции. Реабсорбция экскретированного в просвет кишки вещества приводит к появлению новых пиков концентрации лекарственного средства в крови и способствует более длительному поддержанию высоких концентраций, что играет важную роль при интоксикациях и часто требует назначения энтеросорбентов вне зависимости от пути введения препарата.

Элиминацию в целом характеризует показатель, называемый клиренсом (Cl_общ.), под которым понимается объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от данного вещества за единицу времени (л/час, мл/мин). Этот показатель в практической деятельности важен для расчета поддерживающей дозы (D_{поддерж.}) трудно управляемых лекарств, например, дигоксина или теофиллина. Поддерживающая доза должна обеспечивать равенство между скоростью выведения и скоростью поступления препарата, то есть превратить достигнутую концентрацию в равновесную (C_SS):

D_{поддерж.} = C_SS´ Cl_общ.

Для большинства лекарств общий клиренс – величина постоянная, не зависящая от концентрации. Однако у некоторых, например, фенитоина (дифенина), ацетилсалициловой кислоты (аспирина) клиренс непостоянен, и элиминация – процесс насыщаемый, зависящий от дозы и концентрации.

Общий клиренс складывается из печеночного и почечного клиренсов данного препарата. Органный клиренс обычно зависит либо от скорости кровотока через этот орган, либо от концентрации вещества в крови, либо от обоих этих факторов. Это зависит от активности биотрансформации вещества, имеющегося запаса соответствующих ферментов, степени связывания лекарства с белками. Во всяком случае, назначая препарат, выводящийся каким-либо путем, необходимо хотя бы на качественном уровне оценить кровоток в органе, обеспечивающем этот путь – кровоснабжение почек и печени при шоке, застойной сердечной недостаточности, состояние кровообращения в печени при алкогольном циррозе печени и т. п.

Для оценки функции почек используется показатель клиренса эндогенного креатинина. В норме он составляет 80–120 мл/мин. Его можно рассчитать по соответствующим формулам, исходя из сывороточного уровня и суточной экскреции креатинина с мочой, или определить по специальным номограммам в зависимости от сывороточного уровня креатинина, массы тела и роста больного. В соответствии с величиной клиренса креатинина врач должен корригировать дозы и кратность введения лекарственных средств при почечной недостаточности.

Одним из наиболее важных фармакокинетических параметров является период полуэлиминации – Т_1/2 (период полувыведения, период полужизни) – время снижения концентрации препарата в плазме крови на 50%. Он выражает связь между объемом распределения и клиренсом. Период полувыведения служит для определения времени, в течение которого в плазме крови достигается равновесная концентрация лекарственного средства при его регулярном приеме (см. выше).